迷走神经介导在抑郁症中的研究进展总结2026

迷走神经介导在抑郁症中的研究进展总结2026抑郁症是全球亟待解决的精神卫生问题，增加患者个人与社会负担。目前，传统抗抑郁药物与心理干预仍是治疗抑郁症的主流方案，但部分抑郁症患者对此治疗方案产生“治疗抵抗”现象，这推动研究者探索新的机制和治疗靶点，而“肠肠道菌群（gutmicrobiota,GM）脑轴”理论为其提供了全新视角。“肠GM脑轴”理论聚焦于中枢神经系统与GM的双向通信系统，其调控作用在情绪稳态维持、应激反应调节及神经精神疾病的病理生理过程中起主要作用。迷走神经（vagusnerve,VN）是连接肠道与脑的主要神经通路，其传入纤维可感知GM信号并传递至中枢，且其传导功能与微生物代谢产物是维持“肠GM脑轴”稳态的重要因素，这种独特的解剖位置和功能特性使VN成为调控“肠GM脑轴”的关键靶点。因此，本文聚焦VN介导“肠GM脑轴”在抑郁症中的机制研究及治疗进展。1GM与抑郁症密切相关1.1抑郁症患者的GM结构变化抑郁症患者与健康人群的GM存在统计学差异，Won等通过对46例受试者的粪便样本进行16S核糖体RNA扩增子测序发现，抑郁症患者GM的β多样性低于健康人群，GM结构更趋于同质化，且嗜胆菌属和别样菌属等促炎菌属丰度显著较高。一项纳入400例受试者的横断面研究进一步证实，与健康人群相比，抑郁症患者肠道中的胺球菌属、巨噬球菌属等的相对丰度存在特异性差异。此外，一项涵盖44项研究的Meta分析则明确，抑郁症患者与健康人群GM的差异主要集中在“属”或“种”水平，而“门”水平与α多样性差异无统计学意义，提示抑郁症相关的菌群异常具有高度的物种特异性。尽管受地域、饮食、基础疾病等混杂因素影响，不同研究的具体结果存在轻微差异，但“抑郁症患者存在明确的GM失衡”已成为学界共识，这种失衡不仅会破坏肠道局部稳态，更可通过“肠GM脑轴”的多条通路影响中枢情绪调控功能，为抑郁症的早期诊断与靶向干预提供了潜在的微生物标志物。1.2特定菌株的促抑郁与抗抑郁效应GM对情绪的调控作用具有显著的菌株特异性，有益菌的减少与致病菌的过度增殖分别通过不同机制参与抑郁症的病理进程。乳酸杆菌属、双歧杆菌属等菌株具有明确的抗抑郁效应，Huang等通过慢性不可预测轻度应激（chronicunpredictablemildstress,CUMS）小鼠模型证实，鼠李糖乳杆菌HN001与双歧杆菌乳亚种HN019可显著逆转小鼠的抑郁样行为，纠正中枢与外周的5羟色胺（5hydroxytryptamine,5HT）、多巴胺神经递质紊乱，降低肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor,

TNFα）、白细胞介素（interleukin,IL）1β等炎症因子水平。与之相反，部分机会致病菌的过度增殖可直接诱发抑郁样表型。Joo等研究发现，抑郁症患者粪便中肠球菌属丰度显著高于健康人群，其中蒙氏肠球菌NK1516可通过激活小胶质细胞核因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）通路，促进炎症因子释放，同时降低海马脑源性神经营养因子与5HT水平，最终引发小鼠抑郁样表型。更关键的是，多项动物实验证实，抑郁模型鼠的粪菌移植可使无菌小鼠出现抑郁样表型，而膈下VN切断术可完全阻断这一效应，证实GM对情绪的调控作用高度依赖VN通路的完整性。1.3GM代谢产物是连接肠道与VN的重要分子介质GM通过合成多种代谢产物，成为连接肠道与VN的重要分子介质，也是“肠GM脑轴”通信的重要分子基础。短链脂肪酸（shortchainfattyacids,SCFAs）是GM主要的代谢产物，Palepu等在治疗难治性抑郁症（treatmentresistantdepression,TRD）大鼠模型中发现，补充SCFAs可显著改善大鼠的抑郁与焦虑样表型，逆转海马与额叶皮质的神经递质失衡、神经炎症及脑源性神经营养因子表达下调。而SCFAs可直接或间接激活VN传入通路，将肠道代谢信号传递至中枢，参与包括抑郁症在内的精神疾病的调节。此外，吲哚类化合物、胆汁酸、胆碱代谢物等微生物源性代谢产物，可直接或间接调节神经递质系统及神经内分泌功能，进而参与抑郁相关神经活性分子的动态失衡，这一过程可能涉及“肠GM脑轴”通信障碍机制。这些发现为解析GM影响抑郁症的分子机制提供了依据。2VN介导“肠GM脑轴”参与调节抑郁症2.1自下而上：VN传入神经传递肠源性信号参与抑郁症的调节VN传入纤维广泛分布于肠道黏膜层、肌间神经丛，其末梢表达多种化学、机械、免疫受体，可直接感知GM、代谢产物、细胞因子等肠源性信号，并将其转化为神经电信号，经孤束核换元后，投射至边缘系统、前额叶皮质、海马、下丘脑等核心情绪调控脑区，是肠源性信号诱发抑郁样表型的主要神经通路。Jin等研究证实，尾侧孤束核的特定神经元可被外周免疫信号激活，而双侧膈下VN切断术可完全阻断这一激活效应，证实VN传入神经是外周免疫信号向中枢传递的重要通路。GM失衡是VN传入通路异常激活的始动因素。Bravo等研究发现，长期给予鼠李糖乳杆菌JB1可调节小鼠中枢γ氨基丁酸受体表达，改善焦虑与抑郁样表型，而膈下VN切断术可完全消除该菌株的神经调控效应。Ma等发现，脂多糖产生菌Veillonellainfantium与Escherichiafergusonii可通过VN通路诱发小鼠认知障碍与神经炎症，而膈下VN切断术可逆转这一病理改变，证实GM信号向中枢的传递高度依赖VN传入神经的完整性。此外，Siopi等研究发现，CUMS模型鼠的粪菌移植可激活健康小鼠孤束核的cFos表达，诱发中枢神经递质紊乱与抑郁样表型，而膈下VN切断术可完全消除这些病理改变，进一步证实VN传入神经是肠源性信号诱发抑郁样表型的关键通路。此外，肠道内95%的5HT由肠嗜铬细胞合成，其释放可激活VN传入纤维，经孤束核调控中缝背核5HT能神经元的功能，参与情绪与应激反应的调节。口服选择性5HT再摄取抑制剂的抗抑郁效应也同样依赖VN传入神经的完整性，膈下VN切断术可完全消除氟西汀、舍曲林在小鼠中的抗抑郁效应，提示VN传入通路是传统抗抑郁药物发挥作用的重要外周机制。更有趣的是，在肝病相关抑郁模型中，VN参与“肠肝脑轴”调控，其功能状态可改善肝脏对中枢的影响，进一步印证VN在全身多系统抑郁调控中的整合作用。2.2自上而下：迷走传出神经参与抑郁症的调控抑郁症患者常伴有VN张力异常降低，这一现象可通过心率变异性或VN横截面积等指标进行评估，提示VN功能可能是抑郁症病理生理的重要特征。VN传出神经构成脑对肠道功能的下行调控通路，在应激反应、肠道屏障维护及炎症抑制中发挥关键作用。而胆碱能抗炎通路是VN传出神经的核心通路，VN传出纤维释放的乙酰胆碱可结合免疫细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nicotinicacetylcholinereceptor,α7nAChR），抑制巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞的过度活化，下调TNFα、IL1β、IL6等炎症因子的合成与释放，阻断外周炎症向中枢的扩散。Yan等研究发现，迷走神经刺激（vagusnervestimulation,VNS）可改善肠易激综合征大鼠肠道功能异常及抑郁样表型，该效应可能由VN信号激活α7nAChR所介导，进而抑制肠道巨噬细胞释放炎症因子，减轻外周炎症对中枢的影响，降低血脑屏障通透性，减轻中枢损伤。有研究进一步发现，α7nAChR基因敲除（Chrna7KO）小鼠会出现全身炎症与抑郁样表型，而膈下VN切断术可逆转这一表型，证实VN传出神经通过α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路是调控炎症与抑郁样表型的重要机制。VNS可通过α7nAchR/NFκB通路发挥抗炎与抗抑郁效应。此外，还有研究表明，经皮耳迷走神经刺激（transcutaneousauricularvagusnervestimulation,taVNS）可通过调节前叶皮质P2X7受体/NOD样受体蛋白3/IL1β信号通路产生抗炎效应，减轻高脂饮食诱导大鼠的抑郁样表型。以上证据表明，VN传出神经通过抑制外周与中枢神经炎症，阻断外周炎症向脑内扩散，保护血脑屏障，调控相关神经环路，进而发挥抗抑郁效应。因此，VN在抑郁症及其治疗机制中具有双向作用：一方面，VN感觉传入纤维可识别肠道中的异常信号，这些外周炎症信号经传入通路传递至中枢后，可诱发神经炎症级联反应，导致抑郁样表型；另一方面，VN功能性活化（如电刺激、特异性药物干预）可启动内源性抗炎程序，可通过激活胆碱能抗炎通路等机制抑制巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞过度活化，下调外周及中枢炎症介质合成释放，从而缓解抑郁样表型。3VNS与GM在抑郁症中的应用3.1VNS疗法VNS是抑郁症的重要干预手段，2001年获欧洲合格性认证用于慢性TRD的治疗，2005年美国食品药品监督管理局批准其作为成年人慢性或复发性重度抑郁症的辅助长期治疗方案。早期VNS依赖手术植入式装置，虽疗效获初步验证，但手术高成本及神经损伤等潜在风险限制其临床普及。近年来，经皮VNS作为无创替代方案而受到关注，通过外耳或颈部非侵入性刺激调控VN，安全性、有效性与侵入性VNS相当。taVNS的临床价值已获证实，有研究显示，7.5个月的taVNS治疗可改善青少年TRD患者的抑郁症状，另有研究表明，其可通过纠正情绪加工偏向产生抗抑郁效应，作为辅助治疗具有安全性高、可行性强的特点。目前，新型无创技术如呼吸门控经皮耳迷走神经刺激（respiratorygatedauricularvagalafferentnervestimulation,RAVANS），通过整合呼吸节律与经皮耳部刺激减少非靶向神经激活，可提升刺激精确度。Garcia等研究发现，RAVANS能显著降低复发性重度抑郁症女性患者的抑郁和焦虑症状，且这种改善与脑特定区域（如膝下前扣带回、眶额叶皮质等）的激活增强及下丘脑背外侧前额叶皮质等神经环路连接性提升相关。VNS的抗抑郁效应已获证实，但其作用机制尚未阐明。有研究揭示了VNS对中枢神经炎症具有调控作用。Li等研究发现，taVNS可显著改善抑郁样表型，其机制与下调前额叶皮质小胶质细胞过度活化水平、减轻中枢神经炎症相关，这一过程可能涉及P2X7受体/NOD样受体蛋白3/IL1β信号通路的抗炎调控。此外，Chen等发现，taVNS可抑制CUMS模型大鼠下丘脑小胶质细胞活动，上调下丘脑α7nAChR表达，激活Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3信号通路并抑制NFκB信号通路，提示下丘脑α7nAChR/Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3/NFκB信号轴可能是taVNS实现抗炎抗抑郁转化的关键机制。现有证据表明，VNS可能通过抑制肠道炎症反应（如减少炎症因子释放、改善肠道屏障通透性）及调控中枢神经炎症状态间接发挥抗抑郁效应，但其具体分子靶点及直接参与“肠GM脑轴”调控网络的精细机制仍有待进一步探索。3.2益生菌/菌群移植干预有研究提示，服用与未服用抗抑郁药物的受试者GM及代谢特征差异无统计学意义，但多项随机对照试验及荟萃分析为益生菌抗抑郁潜力提供证据。Asad等通过对18项随机对照试验的系统分析发现，益生菌干预显著改善了抑郁表型。益生菌与抗抑郁药物联用有协同增效作用，可能通过改善肠道微环境或增强药物代谢利用度实现。Elahinejad等研究发现，益生菌与氟西汀联合干预8周后，对重度抑郁症患者的抑郁严重程度评分产生显著的积极影响，提示益生菌可作为传统抗抑郁治疗的有效辅助手段。尽管益生菌的临床疗效已得到初步验证，但其具体作用机制尚需阐明。抑郁症炎症机制与GM失调密切相关，益生菌通过降低TNFα、IL6等炎症因子水平，抑制神经炎症反应，改善抑郁症状。更有趣的是，在神经递质调控层面，益生菌可通过直接或间接参与情绪相关神经递质合成与代谢：一方面，乳酸菌和双歧杆菌等可直接产生γ氨基丁酸、血清素等神经活性物质；另一方面，乳酸菌和双歧杆菌可通过调节宿主色氨酸代谢途径（如增加5HT前体）影响神经递质水平。更值得关注的是，益生菌与VN功能存在密切关联，Mörkl等的随机对照临床试验纳入了43例抑郁症患者和43例健康个体进行对照，评估多菌种益生菌的干预效果（3个月），用24h动态心电图监测心率变异性以评估VN功能，用16S核糖体RNA测序分析GM，结合量表评估临床症状，结果显示，服用益生菌的抑郁症患者VN功能增强，肠道Christensellales丰度升高，睡眠质量改善，且抑郁症患者与健康个体的GM差异有统计学意义，这提示益生菌或可通过VN通路为抑郁症治疗提供新策略。益生菌可能通过调节VN功能、抑制炎症反应、改善肠道代谢稳态、增强肠脑神经递质互动等多途径发挥抗抑郁效应，但其具体分子靶点及与VN信号转导