“登革热”的由来

“登革热”的由来自然演化起源：从丛林循环到人类社会的跨种传播登革病毒的自然演化历史远早于人类对该疾病的文字记载。基于分子钟的溯源研究显示，目前公认的4种登革病毒血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4）的最近共同祖先约出现于公元450年前后，距今已有1500余年；而作为其祖先的森林型登革病毒，在非人灵长类动物与森林蚊虫之间的循环历史可能长达数千年。非洲的森林型登革病毒主要在埃及伊蚊森林株与绿猴、狒狒等非人灵长类之间传播，亚洲的森林型循环则以白纹伊蚊、埃及伊蚊森林株为媒介，宿主包括猕猴、长臂猿等树栖灵长类。在自然状态下，这些病毒不会主动进入人类社会，仅当人类进入丛林活动时，才可能被带毒的森林蚊虫叮咬而感染，属于偶然宿主，不会形成持续的传播链。埃及伊蚊的城市化适应是登革病毒从丛林走向人类社会的关键节点。埃及伊蚊原本是非洲热带雨林中的树栖蚊种，主要吸食灵长类动物的血液，爱在树洞、竹叶等自然积水中产卵。随着人类农业活动的扩张，尤其是非洲热带地区的种植业发展，人类聚居区逐渐深入丛林边缘，埃及伊蚊逐渐适应了人类居住的环境，开始在人类制造的积水容器（如水缸、陶罐、废弃轮胎等）中产卵，并且逐渐偏好吸食人血，形成了家栖的埃及伊蚊种群。这种适应使得登革病毒能够在人类-家栖埃及伊蚊-人类之间形成稳定的传播循环，也就是城市型登革热的起源。随着人类的贸易、殖民活动，家栖型埃及伊蚊通过船只、商队等被带到了全球各个热带、亚热带地区。15-16世纪的大航海时代，欧洲殖民者的船只将埃及伊蚊从非洲带到了美洲、亚洲的热带殖民地，同时也将登革病毒带到了这些地区，为后续的全球流行埋下了伏笔。分子流行病学研究显示，目前全球流行的城市型登革病毒，大多是在最近500年内从非洲的森林型病毒演化而来的，这一时间线与大航海时代的全球贸易扩张高度吻合。人类认知溯源：从散在记载到明确疾病定义人类对登革热的文字记载经历了从疑似描述到明确诊断的漫长过程。在公元3-5世纪的中国晋朝时期，医学家葛洪所著的《肘后备急方》中记载了一种名为“沙虱毒”的疾病，其症状包括“初得之，皮上正赤，如小豆黍粟，以手摩赤上，痛如刺，过三日之后，令人百节强，疼痛寒热，赤上发疮”，部分学者认为该描述与登革热的皮疹、关节痛、发热等症状存在相似性，但由于缺乏明确的流行特征与病原学证据，仅能作为疑似病例记载，无法确诊为登革热。此外，印度古代的梵文医典、中东地区的阿拉伯医籍中，也有类似发热伴关节痛疾病的零散记载，但同样缺乏足够的证据支持其为登革热。目前全球公认的、有明确临床与流行病学记录的登革热暴发，发生于1779年至1780年之间，且在三大洲同时出现。1779年，印度尼西亚雅加达（当时为荷兰殖民地，称巴达维亚）的荷兰医生首次记录了一种以高热、剧烈关节痛、皮疹为特征的疾病，短时间内大量人群发病，呈现明显的暴发流行特征，当地人称其为“关节热”。同年，埃及开罗也出现了类似疾病的流行，患者的症状与雅加达的病例高度一致。1780年，美国费城暴发了大规模的发热性疾病，美国开国元勋之一、著名医生本杰明·拉什（BenjaminRush）对该次流行进行了详细的临床记录，他发现患者除了发热、皮疹之外，还会出现严重的肌肉与关节疼痛，疼痛感剧烈如同骨头断裂，因此将其命名为“断骨热”（BreakboneFever），这一名称在美洲地区沿用了近百年。拉什的记录详细描述了疾病的潜伏期、传播特征、临床转归，是目前公认的最早的登革热系统临床研究资料。进入19世纪后，登革热的暴发记录逐渐增多，几乎所有热带、亚热带的沿海城市都曾出现过流行。1828年，古巴哈瓦那发生登革热大流行，全市超过80%的人口感染；1850年，美国南部的新奥尔良暴发登革热，发病数超过10万例；1870年，印度孟买的流行导致超过30万人感染。这些流行记录显示，到19世纪中后期，登革热已经成为全球热带地区常见的流行性疾病，但其病因与传播机制仍未被人类探明。命名演变轨迹：多语言融合下的音译脉络“登革热”这一名称的形成，经历了多语言的融合与演变，其词源最早可追溯至西非的斯瓦希里语。根据《牛津英语词典》的词源考证，“dengue”一词源自斯瓦希里语短语“kidingapepo”，其中“kidinga”意为“抽搐、痉挛”，“pepo”意为“恶魔、邪灵”，组合起来的意思是“由恶魔引起的抽筋样疼痛”，这一名称形象地描述了患者发病时关节剧烈疼痛、肌肉痉挛的症状。在大西洋奴隶贸易时期，大量西非黑人被贩卖到美洲的加勒比海地区，这一疾病名称也随之传入美洲，并在当地的西班牙语殖民地逐渐简化为“dengue”。关于“dengue”在西班牙语中的演变，还有一种广为流传的说法：18世纪末古巴暴发登革热时，由于患者关节疼痛，走路时姿态僵硬、拘谨，如同当时西班牙贵族装腔作势的步态，而西班牙语中的“dengue”一词恰好有“拘谨、装模作势”的含义，因此当地人便用这个词来戏称这种疾病。目前词源学界普遍认为，斯瓦希里语起源说的证据更为充分，西班牙语的词义巧合可能进一步推动了该名称的普及。19世纪初，“denguefever”这一英文名称逐渐被全球医学界广泛采用，取代了此前各地的地方性名称。该名称传入中国的时间可追溯至19世纪末，最早出现在香港、广东等沿海通商口岸的西医译著中。由于“dengue”的发音与粤语中的“登革”发音高度接近，因此被音译为“登革热”，这一名称逐渐被中国医学界接受并沿用至今。在“登革热”这一标准名称普及之前，中国民间对该疾病有多种地方性称呼，如“骨痛热”“断骨热”“红痧”等，这些名称均是根据疾病的典型症状命名的，部分地区至今仍在使用这些别名。病原学发现：从滤过性病原体到四型病毒的确认人类对登革热病原体的认知，始于19世纪末至20世纪初的病原学革命。在19世纪之前，人们普遍认为登革热是由“瘴气”或者恶劣的卫生条件引起的，直到细菌学诞生之后，科学家才开始寻找其具体的病原体。1903年，美国军医沃尔特·里德（WalterReed）领导的黄热病研究团队在古巴进行研究时，意外发现登革热也可以通过埃及伊蚊传播。研究团队通过严格的人体试验证明，被登革热患者血液喂养过的埃及伊蚊，在经过10天左右的外潜伏期后，叮咬健康人可以导致健康人感染登革热。此外，研究人员还将登革热患者的血液通过细菌滤器过滤，去除所有细菌后，仍能使健康人感染，这一结果证明登革热的病原体是一种比细菌更小的“滤过性病毒”，这是人类首次明确登革热的病毒本质与传播媒介。尽管20世纪初就已经证明登革热由病毒引起，但由于当时的病毒分离培养技术落后，人类始终未能获得纯化的登革病毒毒株。直到1943年，日本病毒学家木村健（RenKimura）与堀田進（SusumuHotta）在日本名古屋暴发的登革热疫情中，将患者的血清接种到乳鼠的脑内，经过多次传代后，首次成功分离到了可稳定培养的登革病毒毒株，这是人类首次在体外获得登革病毒，为后续的病毒学研究奠定了基础。1944年，美国著名病毒学家阿尔伯特·萨宾（AlbertB.Sabin，口服脊髓灰质炎疫苗的发明者）带领团队，从印度、新几内亚、夏威夷等地的登革热患者样本中，分离出了多株不同的登革病毒毒株，并通过交叉中和试验发现，这些毒株的抗原性存在明显差异，初步提出了登革病毒存在多个血清型的观点。1956年，世界卫生组织组织全球病毒学家对登革病毒的血清型进行了系统的鉴定，正式确认登革病毒存在4个不同的血清型，分别命名为DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4。不同血清型之间的抗原性差异较大，感染某一型登革病毒后产生的抗体，只能对同型病毒产生持久的免疫力，对其他型别的病毒仅能提供短期的部分保护，甚至可能产生增强作用。2013年，有研究团队从马来西亚婆罗洲的森林中分离到了一株与已知4种血清型均存在明显差异的登革病毒，暂时被命名为DENV-5，但由于仅分离到1株毒株，且未发现其在人类中传播的证据，目前尚未被全球病毒学界正式认定为第5种血清型。分类学上，登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，与黄热病病毒、寨卡病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒等同属一个病毒属，其基因组为单股正链RNA，长度约为11kb，编码3个结构蛋白（C、prM、E）和7个非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5）。其中E蛋白是病毒表面的主要包膜蛋白，负责与宿主细胞受体结合，也是诱导机体产生中和抗体的主要抗原靶点，是疫苗研发的核心靶点。重症机制认知：从致死谜团到ADE假说的提出在20世纪中期之前，医学界普遍认为登革热是一种自限性的轻症疾病，不会导致死亡。直到1954年，泰国曼谷首次报道了一种以发热、出血、休克为主要特征的新型登革热，主要发生在儿童群体中，死亡率高达10%-20%，这种疾病后来被命名为登革出血热（DengueHemorrhagicFever,DHF），严重者会出现登革休克综合征（DengueShockSyndrome,DSS），也就是现在所说的重症登革热。重症登革热的出现打破了人们对登革热的传统认知，其致病机制也成为了病毒学与流行病学研究的核心谜题。早期的研究发现，重症登革热大多发生在第二次感染不同血清型登革病毒的人群中。例如，泰国的流行病学调查显示，80%以上的登革出血热病例，都是第二次感染不同血清型的登革病毒，而初次感染登革病毒的患者发生重症的概率不到1%。此外，研究还发现，婴儿在出生后6-9个月时，重症登革热的发病率明显升高，这一时间段恰好是母亲传递的登革抗体水平下降到非中和水平的时期。这些流行病学证据都指向一个可能：体内存在的非中和性登革抗体，可能会加重登革病毒的感染。1977年，美国病毒学家斯科特·霍尔斯特德（ScottHalstead）在大量研究的基础上，正式提出了抗体依赖性增强（Antibody-DependentEnhancement,ADE）假说，用来解释重症登革热的发病机制。该假说认为，当人体第一次感染某一型登革病毒后，体内会产生针对该型病毒的中和抗体和非中和抗体，其中中和抗体可以有效清除同型病毒，提供长期保护；而非中和抗体只能结合病毒，却不能清除病毒。当人体第二次感染不同血清型的登革病毒时，体内原有的非中和抗体不仅无法中和新的病毒，反而会通过抗体的Fc段与巨噬细胞表面的Fc受体结合，帮助病毒更容易进入巨噬细胞内，导致病毒在巨噬细胞内的复制量大幅增加，进而引发过度的免疫反应，释放大量的细胞因子，导致血管内皮损伤、通透性增加，最终引发出血、休克等重症症状。ADE假说提出后，得到了大量体外试验与流行病学研究的支持，目前已经成为解释重症登革热发病机制的核心理论。不过，随着研究的深入，科学家发现重症登革热的发病机制十分复杂，除了ADE之外，病毒的毒力差异、宿主的免疫状态、T细胞的过度活化、细胞因子风暴等因素也参与了重症的发生发展，但其核心机制仍与抗体的非中和作用密切相关。对重症机制的认知，也为登革热疫苗的研发提供了重要的指导——疫苗必须能够同时诱导针对4种血清型的高水平中和抗体，否则可能会增加接种者发生重症登革热的风险。全球流行格局的形成：从地方病到全球公共卫生威胁登革热从一种散在的丛林性疾病，发展成为全球最重要的虫媒传染病之一，其流行格局的形成与人类活动的扩张高度相关。根据世界卫生组织的划分，全球登革热的流行大致可以分为三个阶段：第一阶段是20世纪之前的散在流行期。在这一阶段，登革热主要在热带地区的少数国家和地区流行，大多为局部的暴发，持续时间短，且以轻症为主，重症病例极为罕见。这一时期登革热的传播主要依靠贸易船只的人员流动与埃及伊蚊的扩散，传播速度较慢，范围有限。第二阶段是20世纪初至20世纪70年代的扩散期。随着第二次世界大战的爆发，大量军队在热带地区调动，极大地促进了登革病毒的跨地区传播，不同血清型的登革病毒被带到了更多的国家和地区。二战结束后，全球城市化进程加快，热带地区的城市人口迅速增加，大量人口居住在拥挤、卫生条件差的贫民窟中，为埃及伊蚊的孳生提供了理想的环境，也为登革热的持续传播提供了充足的易感人群。这一阶段，登革热的流行范围不断扩大，重症登革热的发病率也逐渐上升，成为部分热带国家重要的公共卫生问题。第三阶段是20世纪80年代至今的大流行期。随着经济全球化的发展，国际旅行与贸易的规模快速增长，登革病毒可以通过感染者的跨国流动，在24小时内传播到全球任何一个有媒介蚊虫的地区。同时，气候变化导致全球气温升高，媒介伊蚊的分布范围不断向温带地区扩张，其活动时间也逐渐延长，使得登革热的流行区域进一步扩大。根据世界卫生组织2023年发布的全球登革热报告，目前全球已有129个国家和地区报告登革热病例，覆盖了全球约40%的人口，每年估计有3.9亿人感染登革病毒，其中约9600万人出现临床症状，每年约有2万人死于重症登革热，主要为儿童和青少年。过去50年间，全球登革热的发病率上升了8倍，已经成为全球传播最广、危害最大的虫媒病毒性疾病。登革热的流行驱动因素是多方面的，除了全球化、城市化、气候变化之外，媒介控制措施的不足、病毒的快速演化、人群免疫力的变化等因素也起到了重要的作用。例如，20世纪中期DDT的大规模使用曾有效控制了埃及伊蚊的密度，但随着DDT的禁用以及蚊虫抗药性的产生，媒介蚊虫的密度逐渐回升，为登革热的复燃提供了条件。中国的流行与防控：从历史暴发到精准防控体系的建立中国是登革热的老流行区，其流行历史可追溯至19世纪末。目前有明确记载的中国境内首次登革热暴发，发生于1873年的福建厦门，当时的西医医生记录了“骨痛热”的流行，患者出现发热、皮疹、关节痛等症状，短时间内数千人感染，与登革热的流行特征完全一致。20世纪初，登革热在中国南方的沿海城市频繁暴发，其中1928-1929年的大流行是中国历史上规模最大的登革热流行之一，疫情席卷了广州、上海、杭州、福州等多个城市，仅广州一地就有超过100万人感染，约占当时全市总人口的70%，死亡2000余人，给当时的社会造成了巨大的影响。新中国成立后，全国范围内开展了大规模的爱国卫生运动，通过清除蚊虫孳生地、改善环境卫生、喷洒杀虫剂等措施，媒介伊蚊的密度大幅下降，登革热在中国大陆地区基本消失，此后20余年间未出现本地感染病例。1978年，广东佛山发生登革热暴发，发病数超过2万例，这是新中国成立后首次大规模的本地登革热流行，标志着登革热在中国的复燃。1980年，海南、广东、广西等地发生更大规模的登革热流行，全国累计报告病例超过45万例，死亡204例，是新中国成立以来最严重的一次登革热疫情。2000年之后，随着中国与东南亚、南亚等登革热流行区的人员往来日益频繁，输入性登革热病例的数量逐年增加，每年报告的输入性病例在1000-5000例之间，主要来自泰国、越南、马来西亚、印度尼西亚等国家。由输入性病例引发的本地暴发也呈现多点散发的特点，主要发生在广东、云南、福建、浙江、广西等南方省份，其中2014年的疫情最为严重，全国累计报告登革热病例46850例，其中广东省报告45208例，死亡6例，是近30年来中国最严重的一次登革热流行。中国的登革热传播媒介主要为白纹伊蚊，埃及伊蚊仅在海南省、广东省雷州半岛等少数地区有分布。白纹伊蚊的适应能力极强，分布范围广泛，目前中国从辽宁南部、河北、陕西以南的广大地区均有白纹伊蚊的分布，且其分布范围仍在不断北扩，北方地区也存在输入病例引发本地传播的风险。经过几十年的防控实践，中国已经建立了完善的登革热监测与防控体系，包括传染病监测网络、媒介伊蚊监测网络、突发公共卫生事件应急响应体系等，一旦出现本地疫情，能够快速开展流行病学调查、病例救治、媒介控制等工作，有效控制疫情的扩散。近年来，中国登革热的重症率与死亡率均控制在1%以下，远低于全球平均水平。防控手段的迭代：从经验防控到科学精准干预人类对登革热的防控经历了从经验性防控到科学精准防控的漫长过程，防控手段的迭代始终伴随着对疾病认知的深入。在20世纪之前，人们对登革热的病因与传播机制缺乏了解，防控主要依靠经验，比如避免接触患者、隔离患者等，效果十分有限。在明确了埃及伊蚊是登革热的传播媒介之后，防控的核心转向了媒介控制。20世纪中期，DDT等有机氯杀虫剂的大规模使用，曾有效降低了全球范围内的埃及伊蚊密度，登革热的发病率也随之大幅下降，但由于DDT的环境残留问题以及蚊虫抗药性的产生，这一措施的效果逐渐减弱。20世纪90年代，世界卫生组织提出了综合媒介管理（IntegratedVectorManagement,IVM）的策略，强调以环境治理为核心，结合化学防控、生物防控、个人防护等多种手段，可持续地控制媒介蚊虫的密度。这一策略目前已经成为全球登革热防控的核心策略，在中国也得到了广泛的应用。其中，环境治理是最根本的措施，通过清除蚊虫孳生地（如废弃轮胎、积水容器、绿化带积水等），从源头上减少蚊虫的数量；化学防控主要用于紧急疫情处置，通过喷洒杀虫剂快速降低成蚊密度；生物防控则包括使用苏云金杆菌以色列亚种（BTi）杀灭蚊幼虫、释放携带沃尔巴克氏体的雄蚊等新型手段。近年来，沃尔巴克氏体技术成为了登革热媒介防控的研究热点。沃尔巴克氏体是一种广泛存在于节肢动物体内的共生细菌，当雄性伊蚊感染沃尔巴克氏体后，与未感染的雌性伊蚊交配后产生的卵无法孵化，从而达到减少蚊虫数量的目的；同时，感染沃尔巴克氏体的雌性伊蚊，其体内的登革病毒复制会受到抑制，无法传播登革病毒。中国广州的“蚊子工厂”是全球最大的沃尔巴克氏体蚊生产基地，每年可以生产数亿只携带沃尔巴克氏体的雄蚊，在广州、深圳等地的