中国多发性骨髓瘤诊治指南(2025修订)

中国多发性骨髓瘤诊治指南(2025修订)多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液系统疾病，以骨髓克隆性浆细胞浸润、分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）为核心特征，常引发骨病、肾损害、贫血、高钙血症等靶器官损害。我国MM发病率约为1.59/10万（2024年国家癌症中心发布的2021年肿瘤登记数据），占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%左右，中位发病年龄62岁，男女发病比约1.6:1，发病年龄较欧美国家年轻5-10岁。一、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014年修订的诊断标准，结合我国临床实际明确检测要求，活动性MM诊断需同时满足以下3项中至少2项，且第3项为靶器官损害或生物标志物阳性：1.克隆性浆细胞证据：骨髓穿刺克隆性浆细胞比例≥10%，或组织活检证实存在浆细胞瘤（骨髓外或骨孤立性浆细胞瘤）。克隆性浆细胞的鉴定需通过多参数流式细胞术、免疫组化或骨髓活检免疫分型确认，需排除反应性浆细胞增多。2.可测量M蛋白证据：血清M蛋白≥10g/L（IgG、IgA、IgM型），或尿M蛋白≥200mg/24h，或血清游离轻链（FLC）异常且受累FLC浓度≥100mg/L（适用于轻链型MM）。对于不分泌型MM，需通过骨髓浆细胞克隆性及靶器官损害诊断，M蛋白不作为必要条件。3.MM相关靶器官损害或生物标志物阳性（CRAB/SLiM）：（1）CRAB症状（经典靶器官损害）：①高钙血症（C）：校正血清钙≥2.75mmol/L（校正公式：校正钙=血清钙+0.8×（4-血清白蛋白g/dL），若白蛋白单位为g/L则除以10）；②肾功能损害（R）：估算肾小球滤过率（eGFR）<40ml/min/1.73m²，或血肌酐≥177μmol/L，且排除其他原因导致的肾损害；③贫血（A）：血红蛋白<100g/L，或低于同年龄、同性别正常参考值下限20g/L，且排除其他原因导致的贫血；④骨病（B）：影像学检查发现溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩性骨折，影像学检查优先推荐全身低剂量CT（WBLDCT），X线片不作为首选。（2）SLiM生物标志物（无需靶器官损害即可诊断活动性MM）：①骨髓浆细胞比例≥60%（S）；②受累/非受累血清游离轻链比值≥100（Li），且受累游离轻链浓度≥100mg/L；③全身MRI检查发现≥1处直径≥5mm的局灶性骨病变（M），且排除其他良性病变。（二）鉴别诊断1.意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：血清M蛋白<30g/L，骨髓克隆性浆细胞比例<10%，无CRAB/SLiM症状，无浆细胞瘤，每年进展为MM的风险约1%。需定期随访，无需治疗。2.冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）：血清M蛋白≥30g/L（IgG/A/M型）或尿M蛋白≥500mg/24h，和/或骨髓克隆性浆细胞比例10%-59%，无CRAB/SLiM症状，无浆细胞瘤。根据风险分层决定是否干预：高危SMM（骨髓浆细胞≥20%、M蛋白≥20g/L、受累/非受累FLC比值≥20）2年内进展为MM的风险约50%，推荐提前干预（方案同初治MM）；低危SMM可定期随访，每3-6个月复查。3.孤立性浆细胞瘤：分为骨孤立性浆细胞瘤和骨外浆细胞瘤，诊断需满足单发性浆细胞瘤、骨髓无克隆性浆细胞增多、无其他部位浆细胞病变、无CRAB/SLiM症状。4.华氏巨球蛋白血症（WM）：以IgM型单克隆免疫球蛋白升高为特征，骨髓中淋巴浆细胞浸润（CD20+、CD19+、CD138弱+），常伴MYD88L265P突变，无溶骨性病变，可与IgM型MM鉴别。5.其他需鉴别疾病：包括慢性肾脏病（需通过M蛋白检测、骨髓穿刺鉴别肾性贫血、肾性骨病与MM相关肾损害）、骨转移癌（常有原发肿瘤病史，骨髓转移癌细胞形态与浆细胞不同，无M蛋白）、反应性浆细胞增多（浆细胞多<10%，为多克隆性，有原发病因如感染、自身免疫病等）。二、分期与预后分层（一）分期系统1.Durie-Salmon（DS）分期：主要用于评估肿瘤负荷，共分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，每期根据肾功能情况分为A、B亚期。由于对早期病变检出率低，目前仅用于肿瘤负荷评估，不作为预后分期首选。2.国际分期系统（ISS）：基于血清白蛋白和β2微球蛋白水平，分为3期：Ⅰ期（β2微球蛋白<3.5mg/L且白蛋白≥35g/L）、Ⅱ期（非Ⅰ非Ⅲ期）、Ⅲ期（β2微球蛋白≥5.5mg/L）。该系统操作简便，但未纳入细胞遗传学等高危因素。3.修订的国际分期系统（R-ISS）：在ISS基础上纳入乳酸脱氢酶（LDH）和高危细胞遗传学异常（荧光原位杂交（FISH）检测del(17p)、t(4;14)、t(14;16)），分为3期：Ⅰ期（ISSⅠ期+LDH正常+无高危细胞遗传学异常）、Ⅱ期（非Ⅰ非Ⅲ期）、Ⅲ期（ISSⅢ期+LDH升高和/或高危细胞遗传学异常）。4.二次修订国际分期系统（R-2-ISS）：为2022年IMWG提出的更新分期系统，本版指南首次推荐作为常规预后分期工具。该系统纳入ISS分期、LDH、del(17p)、t(4;14)、1q21异常（3拷贝为gain，≥4拷贝为amp）5项指标，按权重评分：ISSⅠ期0分、Ⅱ期1分、Ⅲ期2分；LDH升高1分；del(17p)2分；t(4;14)1分；1q21gain1分、1q21amp2分。根据总分分为4组：低危（0分）、中低危（1分）、中高危（2-3分）、高危（4-5分），各组中位总生存（OS）分别为未达到、10.8年、6.3年、2.9年，预后区分度优于R-ISS。（二）预后分层除R-2-ISS分期外，需结合以下因素进一步细化风险分层：1.极高危因素：满足任意1项即可定义为极高危MM：①TP53双等位基因异常（同时存在del(17p)和TP53突变）；②原发性浆细胞白血病；③≥2处髓外浆细胞瘤；④一线诱导治疗结束后MRD持续阳性（≥6个月）。极高危患者中位OS通常<2年。2.其他不良预后因素：髓外病变（单发）、继发性浆细胞白血病、循环浆细胞比例>5%、诊断时合并中枢神经系统受累、诱导治疗反应差（<PR）。三、初治患者的治疗根据患者年龄、体能状态、脏器功能、合并症情况，分为适合自体造血干细胞移植（ASCT）组和不适合ASCT组，分别制定治疗策略。（一）适合ASCT患者的治疗适合ASCT的标准：年龄≤70岁，体能状态ECOG评分≤2分，无严重心、肺、肝、肾等脏器功能不全，无活动性感染。对于年龄71-75岁、体能状态良好（fit）的患者，也可个体化评估后考虑ASCT。1.诱导治疗诱导治疗的目标是快速降低肿瘤负荷，获得深度缓解，为ASCT创造条件。推荐以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、抗CD38单抗为基础的三药或四药联合方案，诱导疗程为4-6个周期。（1）I级推荐（1A类证据）：①D-VRd方案：达雷妥尤单抗16mg/kg（第1-2周期每周1次，第3-6周期每2周1次）+硼替佐米1.3mg/m²（第1、4、8、11天，皮下注射）+来那度胺25mg（第1-21天）+地塞米松40mg（每周1次）。该方案基于GRIFFIN研究，4周期诱导后≥VGPR率达91%，ASCT后2年MRD阴性率（10^-5）达63%，显著优于VRd方案（44%），中位无进展生存（PFS）未达到。②VRd方案：硼替佐米+来那度胺+地塞米松，剂量同上。该方案为经典三药联合，医保可及性高，适合所有适合ASCT的初治患者，中位PFS约36个月。（2）II级推荐（1B类证据）：①D-KRd方案：达雷妥尤单抗+卡非佐米20/27mg/m²（第1、2、8、9、15、16天）+来那度胺+地塞米松，适合高危细胞遗传学异常的患者，2年PFS率约90%。②KRd方案：卡非佐米+来那度胺+地塞米松，适合硼替佐米不耐受或高危患者，中位PFS约38个月。③VCD方案：硼替佐米+环磷酰胺300mg/m²（第1、8、15天）+地塞米松，适合合并严重肾损害、高肿瘤负荷需快速降瘤、或无法耐受来那度胺的患者，缓解率约75%-80%。④IRd方案：伊沙佐米4mg（第1、8、15天，口服）+来那度胺+地塞米松，适合门诊治疗、无法耐受静脉PI的患者，缓解率约78%。2.干细胞动员与采集诱导治疗2-4周期后进行干细胞动员，推荐方案为环磷酰胺1-2g/m²+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5-10μg/kg/d，若动员不佳（外周血CD34+细胞<10×10^6/L），加用普乐沙福240μg/kg/d。采集目标为CD34+细胞≥2×10^6/kg，推荐采集≥4×10^6/kg，以备双次ASCT或后续治疗使用。3.自体造血干细胞移植所有适合ASCT的患者均推荐一线行ASCT，尤其是中高危患者，可显著延长PFS和OS。预处理方案首选美法仑200mg/m²（第-2天静滴），对于年龄>65岁、eGFR<40ml/min或体能状态较差的患者，可减量至140mg/m²。双次ASCT的适应症：①R-2-ISS中高危/高危患者；②首次ASCT后未获得≥VGPR疗效的患者。双次ASCT间隔3-6个月，第二次移植预处理方案仍为美法仑200mg/m²（需根据患者耐受性调整）。基于BMTCTN0702研究长期随访数据，双次ASCT较单次ASCT可延长高危患者中位PFS约12个月，OS获益更显著。4.维持治疗ASCT后达到≥PR疗效的患者均推荐维持治疗，维持方案根据风险分层选择，治疗期间定期监测MRD，根据MRD状态动态调整。（1）标危患者（R-2-ISS低危/中低危）：I级推荐（1A类证据）来那度胺10-15mg/d（第1-21天，每28天为1周期），持续治疗至少2年。基于Meta分析数据，来那度胺维持可使患者中位PFS延长约18个月，OS延长约12个月。（2）中高危/高危患者：I级推荐（1B类证据）达雷妥尤单抗联合来那度胺（DR）：达雷妥尤单抗16mg/kg每4周1次+来那度胺10-15mg/d，持续至少3年；或硼替佐米联合来那度胺（VR）：硼替佐米1.3mg/m²每2周1次+来那度胺10mg/d，持续至少3年。两项方案均可降低高危患者复发风险约40%。（3）极高危患者：II级推荐（2A类证据）含达雷妥尤单抗的联合维持方案，或每6-12个月加用1-2周期巩固治疗，年轻患者可考虑异基因造血干细胞移植。（4）MRD驱动的维持治疗调整：标危患者维持治疗2年后，连续2次（间隔6个月）MRD阴性（灵敏度10^-5），可考虑暂停维持治疗，每3个月随访一次；中高危患者维持治疗3年后，连续3次（间隔6个月）MRD阴性（灵敏度10^-6），可考虑暂停维持治疗，每3个月密切随访，若MRD转阳或M蛋白升高，立即重启治疗。（二）不适合ASCT患者的治疗不适合ASCT的标准：年龄>75岁，或体能状态ECOG≥3分，或合并严重脏器功能不全无法耐受强化疗。对于70-75岁的患者，需通过虚弱评估分层决定治疗强度，推荐采用IMWG虚弱评分（纳入年龄、日常生活能力量表（ADL）、工具性日常生活能力量表（IADL）、查尔森合并症指数），分为fit、intermediate-fit、frail三组。1.Fit患者（虚弱评分0分）推荐以PI、IMiD、抗CD38单抗为基础的三药联合方案，持续治疗直至疾病进展或不耐受。（1）I级推荐（1A类证据）：①DRd方案：达雷妥尤单抗16mg/kg（第1-2周期每周1次，第3-6周期每2周1次，之后每4周1次）+来那度胺25mg（第1-21天）+地塞米松40mg（每周1次）。基于MAIA研究5年随访数据，DRd组中位OS未达到，对照组Rd组中位OS为61.9个月，5年OS率分别为66%和53%，显著优于两药方案。②VRd方案：硼替佐米+来那度胺+地塞米松，持续9个周期后改用来那度胺维持，中位OS约58个月。（2）II级推荐（1B类证据）：①D-VMP方案：达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+泼尼松，适合无法耐受来那度胺的患者，中位PFS约36个月。②IRd方案：伊沙佐米+来那度胺+地塞米松，适合门诊口服治疗的患者，中位PFS约26个月。③KRd方案（减剂量）：卡非佐米20/27mg/m²每周2次+来那度胺10-15mg+地塞米松20mg/周，适合高危患者。2.Intermediate-fit患者（虚弱评分1-2分）推荐减剂量的三药联合方案，如VRd-lite（硼替佐米每周1次+来那度胺15mg+地塞米松20mg/周），或DRd减量（达雷妥尤单抗每4周1次+来那度胺10mg+地塞米松20mg/周），在保证疗效的同时降低不良反应发生率。3.Frail患者（虚弱评分≥3分）推荐两药联合或单药治疗，以改善生活质量、控制疾病症状为主要目标。I级推荐（2A类证据）：Rd方案（来那度胺10mg+地塞米松20mg/周）、Vd方案（硼替佐米每周1次+地塞米松20mg/周）、达雷妥尤单抗单药（每2-4周1次），或伊沙佐米单药（4mg每2周1次）。4.维持治疗不适合ASCT的患者诱导治疗达到≥VGPR后，推荐予以来那度胺维持治疗（fit患者，1A类证据），或达雷妥尤单抗联合来那度胺维持（高危患者，1B类证据），持续至疾病进展或不耐受。四、复发难治性MM（RRMM）的治疗RRMM的治疗需结合患者既往治疗方案、疗效持续时间、不良反应、体能状态、细胞遗传学风险、MRD状态等因素综合决策，优先选择作用机制新颖、无交叉耐药的药物，尽可能获得深度缓解。（一）治疗原则1.首次复发患者：若一线治疗缓解持续时间≥18个月，可复用一线方案；若缓解持续时间<18个月，需更换作用机制不同的新药，推荐三药或四药联合方案，尽可能获得MRD阴性。2.多线复发患者（≥2线治疗后，包括PI、IMiD、抗CD38单抗）：优先考虑BCMA靶向治疗（双特异性抗体、CAR-T细胞治疗、ADC），或参加临床试验，兼顾生活质量。3.极高危复发患者（如髓外病变、浆细胞白血病、TP53双等位异常）：推荐多药联合或新型靶向治疗，年轻患者可考虑异基因造血干细胞移植。（二）首次复发的治疗方案1.一线治疗使用PI+IMiD（如VRd）未联合抗CD38单抗的患者：（1）I级推荐（1A类证据）：①DKd方案：达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松，基于CANDOR研究，中位PFS约28.6个月，显著优于Kd方案（15.2个月）。②Isa-Kd方案：伊沙妥昔单抗+卡非佐米+地塞米松，基于IKEMA研究，中位PFS约35.7个月，优于Kd方案。（2）II级推荐（1B类证据）：①PVd方案：泊马度胺4mg（第1-21天）+硼替佐米+地塞米松，适合来那度胺耐药的患者，中位PFS约11.2个月。②SVd方案：塞利尼索100mg（每周1次）+硼替佐米+地塞米松，基于BOSTON研究，中位PFS约13.9个月，优于Vd方案。2.一线治疗使用抗CD38单抗+PI+IMiD四药方案的患者：（1）I级推荐（2A类证据）：BCMA/CD3双特异性抗体或BCMACAR-T细胞治疗。（2）II级推荐：更换不同机制的药物联合，如塞利尼索+泊马度胺+地塞米松（SPd），或卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd）。（三）多线复发的治疗方案（≥3线治疗，含PI、IMiD、抗CD38单抗）1.I级推荐（1B类证据）：（1）BCMA/CD3双特异性抗体：①特立妥单抗（Teclistamab）：皮下注射，剂量递增期第1天0.16mg/kg、第4天0.8mg/kg、第8天3mg/kg，之后每周1.6mg/kg。基于MajesTEC-1研究，总缓解率（ORR）约63%，中位PFS约11.3个月，中位OS约18.3个月。②埃纳妥单抗（Elranatamab）：皮下注射，剂量递增期第1天5mg、第4天25mg、第8天50mg，之后每周76mg。基于MagnetisMM-3研究，ORR约61%，中位PFS约12.1个月。（2）BCMACAR-T细胞治疗：①西达基奥仑赛（Cilta-cel）：自体CD3+T细胞靶向BCMA的CAR-T产品，单次输注剂量0.75×10^6CAR+T细胞/kg。基于CARTITUDE-1研究，ORR约97%，CR/sCR率约82%，中位PFS约29.1个月，4年OS率约63%。②伊基仑赛（CT103A）：国产BCMACAR-T产品，单次输注剂量1.0×10^6CAR+T细胞/kg。基于国内多中心临床研究，ORR约94%，CR/sCR率约68%，中位PFS约25.3个月，中位OS未达到。CAR-T治疗适应症：年龄≤75岁，ECOG≤2分，脏器功能良好，经过至少3线治疗（含PI、IMiD、抗CD38单抗）的RRMM患者，合并单发髓外病变（非中枢神经系统）的患者也可考虑。2.II级推荐（2A类证据）：（1）GPRC5D/CD3双特异性抗体：他立妥单抗（Talquetamab），皮下注射，剂量递增后每周405μg/kg。基于MonumenTAL-1研究，ORR约73%，中位PFS约12.3个月，适合BCMA靶向治疗失败的患者。（2）BCMA抗体药物偶联物（ADC）：贝兰他单抗莫福汀（Belantamabmafodotin），静脉输注2.5mg/kg每3周1次。基于DREAMM-2研究，ORR约41%，中位PFS约5.9个月，需监测角膜病变不良反应。（3）核输出抑制剂联合方案：塞利尼索80mg（每周2次）+泊马度胺+地塞米松（SPd），ORR约26%，中位PFS约4.6个月，适合多线耐药患者。（4）其他联合方案：如塞利尼索+达雷妥尤单抗+地塞米松（SDd）、卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd）、维奈克拉联合PI/IMiD（适合t(11;14)阳性患者）。五、支持治疗支持治疗是MM全程管理的重要组成部分，可减少治疗相关不良反应，改善患者生活质量，提高治疗依从性。（一）骨病管理1.骨靶向药物：所有活动性MM患者均推荐使用骨靶向药物，包括双膦酸盐和地舒单抗。（1）双膦酸盐：唑来膦酸4mg静滴（每4周1次），或帕米膦酸90mg静滴（每4周1次）。eGFR<30ml/min的患者需减量或延长输注时间，避免肾毒性。（2）地舒单抗：120mg皮下注射（每4周1次），无需根据肾功能调整剂量，适合合并肾损害的患者。（3）用药疗程：标危患者持续用药2年，2年后若疾病稳定可改为每3个月1次，或停药随访；高危患者持续用药至少2年，之后根据疾病活动度调整。长期用药需监测下颌骨坏死（ONJ）、不典型股骨骨折等不良反应。2.局部治疗：（1）椎体压缩性骨折伴疼痛或不稳的患者，可行经皮椎体成形术（PVP）或后凸成形术（PKP），快速缓解疼痛，改善椎体稳定性。（2）疼痛性溶骨性病变、病理性骨折、脊髓压迫的患者，可行姑息性放疗，推荐剂量：8Gy/1次，或20Gy/5次，或30Gy/10次。拟行ASCT的患者需避免照射骨盆、脊柱等造血干细胞主要采集部位，必要时缩小照射野。3.下颌骨坏死预防：用药前完善口腔检查，处理龋齿、牙周病等口腔疾病，避免拔牙、种植牙等侵入性口腔操作；保持口腔卫生，定期（每6个月）口腔复查；若必须行口腔操作，需暂停骨靶向药物1-2个月，待创面愈合后恢复用药。（二）肾损害管理1.急性肾损害的患者需尽快明确病因，若为轻链管型肾病，需快速降低血清游离轻链水平，推荐首选含硼替佐米的联合方案（如VCD、PAD），或联合BCMA双特异性抗体快速降瘤。2.透析患者的用药调整：硼替佐米、地塞米松、环磷酰胺无需调整剂量；来那度胺剂量调整为5mg隔日1次，或每周3次；卡非佐米需在透析后使用，剂量减至20mg/m²；伊沙佐米eGFR<30ml/min时剂量调整为3mg。3.血浆置换：适用于严重轻链管型肾病（血肌酐≥300μmol/L或需透析）、且疾病处于活动期的患者，每周3次，持续2-3周，可快速清除游离轻链，提高肾功能恢复率。4.避免使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、碘造影剂（如需使用需充分水化）。（三）高钙血症管理1.轻度高钙血症（校正钙2.75-3.0mmol/L）：予充分水化（生理盐水2000-3000ml/d），口服泼尼松40-60mg/d，监测血钙变化。2.中重度高钙血症（校正钙>3.0mmol/L）：在水化+糖皮质激素基础上，加用双膦酸盐（唑来膦酸4mg静滴，或帕米膦酸90mg静滴），或地舒单抗120mg皮下注射（第1、8、15天各1次，之后每4周1次）；若血钙>3.5mmol/L，可加用降钙素4-8IU/kg每6-12小时1次（使用不超过7天，避免耐药）。（四）感染预防与管理1.疫苗接种：所有MM患者在治疗前或疾病稳定期，推荐接种灭活流感疫苗、肺炎球菌疫苗、带状疱疹灭活疫苗、新冠病毒灭活疫苗，避免接种减毒活疫苗。2.带状疱疹预防：使用PI、抗CD38单抗、糖皮质激素的患者，推荐预防性口服阿昔洛韦400mgbid，或伐昔洛韦500mgqd，持续至治疗结束后3个月。3.低丙种球蛋白血症（IgG<4g/L）或反复严重感染（每年≥2次严重感染）的患者，可定期输注静脉丙种球蛋白（IVIG）200-400mg/kg，每3-4周1次。4.CAR-T治疗相关感染：CAR-T治疗后需密切监测细菌、病毒、真菌感染，尤其是B细胞再生障碍期间，可予IVIG替代治疗。（五）血栓预防1.风险评估：接受免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）联合化疗或大剂量糖皮质激素的患者，采用IMWG血栓风险评分：年龄≥65岁（1分）、既往血栓病史（1分）、肥胖（BMI≥30kg/m²，1分）、中心静脉置管（1分）、联合化疗（1分）、大剂量糖皮质激素（≥160mg/月地塞米松等效剂量，1分）、糖尿病/高血压（各0.5分）。总分0-1分为低危，2分为中危，≥3分为高危。2.预防方案：低危患者予阿司匹林75-100mgqd；中危/高危患者予低分子肝素（依诺肝素4000IUqd），或新型口服抗凝药（利伐沙班10mgqd）。治疗期间定期监测血栓相关症状，出现可疑症状及时行血管超声、CT肺动脉造影等检查。（六）周围神经病变（PN）管理1.预防：硼替佐米优先采用皮下注射（较静脉注射降低PN发生率约40%），改为每周1次给药方案（较每周2次降低PN发生率约50%）；避免同时使用其他神经毒性药物。2.处理：1级PN可维持原剂量，加用甲钴胺、维生素B1营养神经；2级PN需将PI剂量减量25%，或延长给药间隔，加用普瑞巴林或加巴喷丁对症止痛；3级PN需暂停PI，待PN恢复至≤1级后减量使用，或换用伊沙佐米、卡非佐米（PN发生率更低）。六、疗效评估与随访（一）疗效评估标准采用IMWG2016年疗效标准及2021年MRD共识，分为血液学疗效和影像学疗效。1.血液学疗效：（1）严格意义完全缓解（sCR