临床Dent疾病病理、流行病学、致病基因、症状表现及诊断标准

临床Dent疾病病理、流行病学、致病基因、

症状表现及诊断标准

疾病概述

Dent病是一种罕见的X连锁隐性遗传性肾小管疾病，1964年由

Dent首次报道。临床表现为低分子蛋白尿、高尿钙、肾钙化和(或)

肾结石，可合并其他近端肾小管功能异常和进行性肾功能不全，部分

患者合并佝偻病或骨软化症。该病起病隐匿，临床上常因认识不足而

漏诊或误诊。

流行病学

Dent病的确切患病率不明，患病率介于1/100万人~1/40万

人之间，因表现多样、病程隐匿，Dent病的真实患病率可能更高。

致病基因

约50k60%由CLCN5基因突变引起，称为1型Dent病(DD1),

该基因编码蛋白参与近曲小管低分子蛋白重吸收。

约15%由OCRL基因突变引起，称为2型Dent病(DD2),致

病位点常在该基因5'端，与Lowe综合征有联系，但肾外表现轻微。

25%~35%的Dent病未发现致病基因。

疾病进展机制

Dent病从近端小管功能障碍到进行性慢性肾脏病(CKD)的转变

机制仍有待阐明。

近端小管细胞的早期变化，包括增殖、去分化、自噬和代谢适应

可能通过各种机制促进炎症和肾小管间质纤维化的进展。肾小管性蛋

白尿也可能起作用，如通过在远端肾单位引发应激反应。

CLC-5和OCRL基因可能在人足细胞中表达，这可能解释了DD1

和DD2患者肾脏活检中观察到的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）

病变的发展。

临床表现

所有Dent病患者均存在低分子量蛋白尿，筛查此症状是确立诊

断的第一步。

第二大常见的尿液检查结果是高钙尿，但有些患者尿钙排泄量可

能正常，在东亚人群中阳性率仅为50%〜70%。

低分子量蛋白尿与高钙尿的组合强烈提示Dent病的诊断。通常

不会观察到广泛近端小管功能障碍（即完全性肾性Fanconi综合征）。

Dent病的常见表现及发生率

________—理DD1DD2

肾脏袅现

低分子，筌白尿100%100%

高笆尿44%-90%80%-100%

尿结石20%-40%10%-15%

冒钙质沉着25%-65%30%-70%

氨基酸尿20%-50%40%-70%

低铎血症20%-40%10%-20%

楠尿20%-40%5%-15%

低碉血症_15%-35%10%-20%

代*性酸中*5%-15%5%-25%

骨■肿（包括皮质和■质）33%

肾外袅现

发M迟缓10%-20%60%-80%

佝侵病5%-33%10%-20%

智力障码[0-9%25%-30%

先天性白内辟_非常孽见_7%-10%

肌酸激酹、肝转氨♦升高5%-20%80%-90%

Dent病可能一直无症状，患者可能直至成年才被确诊。如图2

所示，Dent病的表现与年龄有一定相关性：

蛋白尿在病程中持续存在

相较于成人（14%〜19%）,儿童和青少年中高钙尿的检出率为

61%〜73%,可能与肾小球滤过率（GFR）随年龄增长而下降有关

肾钙质沉着常可在儿童期检出，而肾结石则较晚出现。即使在

CKD晚期，也会出现低血磷

尽管估算肾小球谑过率（eGFR）随年龄增加而下降，但血钾随年

龄增长而降低（每10年降低0.1mmol/L）

＞18岁的患者中半数有低钾血症（＜3.5mmol/L）

多数患者直至CKD5期血碳酸氢盐仍正常

肾功能进行性丧失也是Dent病的重要标志，平均每年下降1.5

mL/min/1.73m2

男性患者出现「非肾病综合征的蛋白尿（血浆白蛋白正常，无水

肿）、高钙尿/肾钙质沉着/尿结石、低钾血症或原因不明的CKDJ,

均应考虑Dent病诊断，尤其是对于母系男性亲属CKD病史的患者。

一旦怀疑，低分子量蛋白尿的存在强烈支持该诊断，并应通过基因检

测进行确认。

目前Dent病的诊断国内外通常采用以下临床诊断标准：

①低分子量蛋白尿，即尿蛋白电泳提示低分子蛋白＞50%,或尿

中低分子蛋白升高25倍，低分子蛋白主要是指a1微球蛋白、B

2微球蛋白以及视黄醇结合蛋白；

②高钙尿症，即24h尿钙＞4mg/kg（＞1mmol/kg）或随机

尿钙/尿肌酎比＞0.25mg/mg；

③至少有下列情况之一：肾钙化、肾石症、血尿、低磷血症或

肾功能不全。

满足条件①、②、③者可临床确诊为Dent病。由于Dent病

临床表现的多样性，其鉴别诊断范围极为广泛。建议对每例疑似患者

进行基因检测，作为诊断金标准。

一旦证实存在低分子量蛋白尿，鉴别诊断主耍包括其他遗传性或

获得性近端肾小管功能障碍。患者可表现出不同程度的近端肾小管功

能障碍，包括磷、碳酸氢盐和氨基酸丢失，但很少出现完全的肾性范

可尼综合征，特别是大多患者无或仅有轻度糖尿。

检查与诊断建议

1.低分子量蛋白尿

建议在持续存在非体位性蛋白尿的男性中测量低分子量蛋白尿

（GradeB,强推荐）。

2.高尿钙

高尿钙对Dent病的诊断不是必需的，但男性患者同时出现低分

子量蛋白尿和高钙尿症高度提示Dent病，应通过基因检测来证实或

排除（GradeB,强推荐）。

3.肾活检

建议不对Dent病患者进行肾活检。在对肾病综合征范围内的蛋

白尿和正常血清白蛋白的患者进行肾活检前，应排除低分子量蛋白尿

（GradeB,强推荐）

4.骨骼健康

建议对Dent病儿童进行生化监测骨骼健康（血钙、磷、碱性磷

酸酶、碳酸氢盐、25-OHVitD和PTH）,并在血液检查异常时进行

手部X光检查（GradeB,中等推荐）

5.Dent1型vsDent2型

建议对男性患者进行基因检测以确认Dent病的诊断，并同时检

测CLCN5和OCRL基因以区分DD1和DD2（GradeB,强推荐）

6.女性携带者

建议至少在成年后对Dent病的女性携带者进行一次评估（肾脏

超声、尿钙/肌酊比值、低分子量蛋白尿和肾功能）（GradeC,中等

推荐）

7.基因检测

所有患者均应接受临床遗传咨询，作为共同决策的基础。

建议在以下情况下行CLCN5和OCRL基因检测以确认Dent病

1型或2型的临床诊断（GradeB,强推荐）：

①孤立且持续存在低分子量蛋白尿的男性，或肾病综合征范围

的混合性蛋白尿的男性

②所有年龄段中持续存在低分子量蛋白尿并伴有近端肾小管功

能障碍、肾结石/肾钙化、佝偻病和/或CKD任何其他特征的男性

③病因不明的男性CKD患者

建议男性Dent病患者的亲属进行如下基因检测：

①对母亲进行检测，以确定其是否为杂合子携带者，或该变异

是否为新发突变（GradeX,强推荐）

②对来自杂合子女性家族的育龄女性亲属进行检测，以确定其

携带者状态（GradeX,强推荐）

③当母亲为杂合子携带者，且在其兄弟中检测到低分子量蛋白

尿时，可考虑对其进行基因确诊（GradeX,中等推荐）

产前诊断：如果家族中已确定存在CLCN5或OCRL基因中的致

病性变异，那么可以进行产前检测和胚胎植入前遗传学检测。

根据个性化情况指定治疗方案

1.枸椽酸钾

建议对Dent病患者，特别是伴有肾钙质沉着/结石的患者，可

考虑采用枸椽酸钾治疗（C,弱推荐）。

枸椽酸盐有助于减轻酸中毒，预防肾结石，可能延缓CKD进展。

治疗期间应监测尿pH,碱性尿可导致磷酸钙沉积，其他不良反应包

括消化道反应（胃痛、胀气、恶心）和皮疹。

2.磷酸盐

对于伴有低磷血症和佝偻病或骨软化体征的患者，建议使用磷酸

盐治疗（X,弱推荐）。

Dent病患者的低璘血症通常不严重，可通过增加膳食磷摄入和/

或口服补充剂纠正。基于元素磷，可以从少量开始补充，如20

mg/kg/d,分3〜4次服用，根据血清碱性磷酸酶水平以及佝偻病和

骨骼畸形的改善情况调整剂量。

由于肾小管渗漏，磷酸盐补充剂会增加尿磷排泄，从而进一步增

加肾钙质沉着症/结石的风险。在使用磷酸盐补充剂治疗期间，应监

测高钙尿症和肾脏超声。

3.维生素D

建议检测血清维生素D,若水平较低则进行补充。补充维生素D

期间需密切监测血清L25（0H）雄生素D、钙和尿钙（X,弱推荐）。

维生素D结合蛋白的缺失导致25OHVitD的肾小管吸收减少,

而1.25（0H）2VitD的合成增加。这导致250HVitD浓度轻度降

低，即使在CKD晚期，钙三醇水平也保持在正常偏高范围，因此不

建议补充活性维生素Do

4.维生素A

建议监测维生素A缺乏的眼部症状，一旦出现应立即测量视黄

醇水平，若水平较低则进行补充（B,中等推荐）。

低分子量蛋白尿会导致视黄醇结合蛋白丢失，可能引起维生素A

缺乏。维生素A缺乏的症状包括夜盲和眼干，出现上述症状时建议

检测维生素A水平，补充维生素A后可纠正。

5.生长激素

对于身材矮小的患者，建议仅在充分代谢管理但生长迟缓持续存

在或合并CKDN3期时才考虑使用生长激素（GID（D,弱推荐）。

DD1和DD2患者分别有27%和54%存在生长受限[5],可能

由多种代谢异常（如酸中毒、高钙尿症、低磷血症、维生素D缺乏）

以及CKD共同导致，在DD2中也可能是Lowe综合征的一种表现。

因此在考虑GH治疗前，需要在最佳代谢控制下观察生长速度。生长

激素的标准适应证包括GH缺乏或CKD晚期等。

6.嘎嗪类药物

建议不要系统使用嗥嗪类药物。如果开具此类药物，需要密切监

测电解质和肾功能（B,中等推荐）

高钙尿症是Dent病的标志性表现，并被视为肾钙质沉着症和结

石形成的主要风险因素。

嚷嗪类药物在Dent病患者中的使用率为11%〜34%,在短期研

究中，氯曝酮（25mg/d）和氢氯嗥嗪（＞0.4ng/kg/d）单独或联合

阿米洛利可降低DD患者的24小时尿钙和柠檬酸排泄量。然而，单

用阿米洛利对高钙尿症无影响，尚无曝嗪类药物对Dent病患者肾功

能或结石形成的长期影响的数据。

近期RCT显示，即使在非DD人群中，高剂量氢氯口塞嗪（50

mg/d）对含钙结石的复发也无益处，旦在DD患者中观察到与血容量

不足和电解质紊乱相关。DD2患者使用嚏嗪类药物更易发生严重脱水

和急性肾损伤。

7.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素受体拮抗剂

（ARB）

由于疗效不明确且可能导致肌酎清除率可逆性下降，建议不要常

规使用ACEi/ARB作为肾脏保护治疗（C,中等推荐）

ACEi/ARB在Dent病患者中的使用率为11%〜42%,但已发表的

病例系列未能证明ACEi/ARB治疗期间蛋白尿减少，与Dent病的蛋

白尿起源于肾小管而非肾小球有关。在使用ACEi/ARB治疗DD患者

时•，必须仔细权衡风险与收益，因为已有低血压等潜在副作用的报道,

且存在低血容量风险增加的情况。

8.肾移植

在考虑来自Dent病女性携带者的肾脏捐赠时，建议采取非常谨

慎的态度。如果捐赠者为无症状的老年女性（即eGFR正常，无结石

/肾钙质沉着或蛋白尿），则可以考虑接受捐赠（X,弱推荐）

Dent病在肾移植后不会复发。尸体供肾和来自父亲和未患病兄

弟的和活体供肾均安全。母亲和50%的姐妹是突变基因携带者，部

分表现为轻度蛋白尿和高尿钙，因此将这些个体视为潜在供体存在风

险。当风险难以评估时，应优先考虑非亲属肾脏移植。

疾病预后

在DD1和DD2患者中，蛋白尿与GFR之间无显著相关性，伴

有肾病性蛋白尿的患者与不伴有蛋白尿的患者的GFR相当。虽然肾

小球和肾小管间质纤维化之间存在强相关性，但这并不适用于蛋白尿

的量或肾功能下降的速度。在随访期间，轻度局灶性足细胞消失与

CKD进展相关。

肾钙质沉着与GFR下降速度之间无关联。在Dent病伴有髓质

肾钙质沉着的患者中，进展至肾衰竭与肾钙质沉着的严重程度无关，

并且在少数患者中，甚至在无肾钙质沉着的情况下也发生了肾衰竭。

随访建议

临床和生化指标的随访频率取决于临床和生化异常的严重程度，

通常3〜6个月一次。无症状的患者每年进行一次超声检查。

下表提供了关于临床、生化参数和影像学检查的诊断和随访指

导。当肾功能下降时.，可能需要加强随访。

项目初始评估・访

临床评估

结石

佝偻病■

生长迟援

水肿