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2026年生物医药研发工程师资格认证考试试题及答案《2026年生物医药研发工程师资格认证考试试题及答案》一、选择题(30分)1.下列哪种技术不是基因编辑技术?A.CRISPR-Cas9B.TALENsC.ZFNsD.PCR2.关于单克隆抗体药物的特点,以下说法错误的是:A.特异性高B.纯度低C.副作用相对较小D.可用于靶向治疗3.药物研发过程中,IND是指:A.InvestigationalNewDrugB.InternationalDrugStandardC.InternalDrugDevelopmentD.InnovationinDrugDesign4.下列哪种给药方式不属于局部给药?A.口服给药B.皮肤给药C.吸入给药D.滴眼给药5.在生物制药工艺中,层析技术主要用于:A.细胞培养B.蛋白质纯化C.基因扩增D.药物分析6.下列哪种因素不会影响药物的生物利用度?A.给药途径B.药物剂型C.药物颜色D.首过效应7.关于药物代谢酶CYP450系统,以下说法正确的是:A.主要存在于细胞质中B.只参与药物代谢C.存在多种亚型,具有底物特异性D.在肝脏中含量最低8.生物类似药与原研药相比,以下说法错误的是:A.活性成分相同B.适应症完全相同C.临床疗效相似D.安全性相似9.下列哪种方法不是测定蛋白质结构的技术?A.X射线晶体学B.核磁共振C.电子显微镜D.PCR10.关于药物递送系统,以下说法正确的是:A.所有药物递送系统都能提高药物靶向性B.脂质体是最早的纳米药物递送系统C.纳米颗粒只能用于口服给药D.递送系统的选择与药物性质无关参考答案:1.D。PCR是聚合酶链式反应,是一种体外扩增DNA的技术,不是基因编辑技术。CRISPR-Cas9、TALENs和ZFNs都是基因编辑技术。2.B。单克隆抗体药物具有特异性高、纯度高、副作用相对较小、可用于靶向治疗等特点,因此"纯度低"的说法是错误的。3.A。IND是InvestigationalNewDrug的缩写,即新药临床试验申请,是药物进入临床试验前需要提交的申请。4.A。口服给药属于全身给药方式,而皮肤给药、吸入给药和滴眼给药都属于局部给药。5.B。层析技术是一种分离和纯化技术,在生物制药工艺中主要用于蛋白质的分离纯化。6.C。药物颜色不会影响药物的生物利用度。给药途径、药物剂型和首过效应都是影响药物生物利用度的重要因素。7.C。CYP450系统存在于肝脏内质网中,参与多种物质的代谢,包括药物,存在多种亚型,具有底物特异性。8.B。生物类似药与原研药相比,活性成分相同,临床疗效相似,安全性相似,但适应症可能不完全相同,需要通过临床试验验证。9.D。PCR是一种扩增DNA的技术,不能用于测定蛋白质结构。X射线晶体学、核磁共振和电子显微镜都是测定蛋白质结构的技术。10.B。脂质体是最早的纳米药物递送系统之一。并非所有药物递送系统都能提高药物靶向性,纳米颗粒可用于多种给药途径,递送系统的选择与药物性质密切相关。二、填空题(20分)1.生物医药研发的主要阶段包括:_________、_________、_________和_________。2.基因治疗的主要策略包括:_________、_________和_________。3.药物质量控制的主要内容包括:_________、_________、_________和_________。4.生物制药生产中的关键工艺参数包括:_________、_________、_________和_________。5.药物临床试验的分期通常包括:_________、_________、_________和_________。6.药物递送系统的类型包括:_________、_________、_________和_________。7.生物大分子药物的主要特点包括:_________、_________、_________和_________。8.药物研发中的"3R"原则是指:_________、_________和_________。9.生物信息学在药物研发中的应用包括:_________、_________、_________和_________。10.生物制药生产中的下游工艺主要包括:_________、_________、_________和_________。参考答案:1.药物发现、临床前研究、临床试验、药物审批上市。这四个阶段构成了药物研发的主要流程,从最初的药物发现到最终的市场上市。2.基因添加、基因替换、基因沉默。基因治疗通过这三种策略来纠正或补偿缺陷基因或异常基因的表达。3.性状检查、鉴别检查、含量测定、杂质检查。这四项是药物质量控制的主要内容,确保药物的安全性和有效性。4.温度、pH值、溶解氧、搅拌速度。这些参数在生物制药生产中至关重要,直接影响细胞生长和产物表达。5.I期、II期、III期、IV期。临床试验通常分为这四个期,分别评估药物的安全性、有效性、最佳剂量和长期安全性。6.脂质体、纳米粒、微球、微乳。这些是常见的药物递送系统,可以提高药物的稳定性和靶向性。7.分子量大、结构复杂、易被降解、免疫原性高。这些特点使生物大分子药物与小分子药物在研发和生产上有显著差异。8.替代(Replacement)、减少(Reduction)、优化(Refinement)。这"3R"原则是动物实验伦理的核心,旨在减少动物使用并提高实验质量。9.基因序列分析、蛋白质结构预测、药物靶点识别、药物设计。生物信息学为药物研发提供了强大的数据分析工具。10.细胞分离、破碎、纯化、制剂。下游工艺是生物制药生产的关键环节,目的是从培养液中分离并纯化目标产物。三、判断题(10分)1.生物制药生产中,上游工艺主要涉及产物的分离纯化。()2.药物研发过程中,临床前研究的主要目的是评估药物的安全性和有效性。()3.所有生物类似药都必须与原研药进行头对头的临床试验。()4.RNA干扰技术可用于基因治疗。()5.药物代谢主要在肾脏进行。()6.生物制药生产中的细胞培养必须在严格的无菌条件下进行。()7.药物递送系统的目的是提高药物的生物利用度。()8.基因编辑技术可以精确修改DNA序列,不会产生脱靶效应。()9.药物临床试验中,安慰剂组是必不可少的。()10.生物信息学主要用于基因组学和蛋白质组学研究,与药物研发关系不大。()参考答案:1.错误。生物制药生产中,上游工艺主要涉及细胞培养和产物表达,而下游工艺才涉及产物的分离纯化。2.错误。临床前研究的主要目的是评估药物的安全性和初步有效性,而评估药物的有效性主要是临床试验的目的。3.错误。并非所有生物类似药都需要与原研药进行头对头的临床试验,根据监管要求,部分生物类似药可以通过桥接试验来证明其相似性。4.正确。RNA干扰技术可以通过沉默特定基因的表达来治疗疾病,是一种重要的基因治疗策略。5.错误。药物代谢主要在肝脏进行,肾脏主要负责药物的排泄。6.正确。细胞培养对环境要求极高,任何微生物污染都可能导致培养失败或产物质量问题,因此必须在严格的无菌条件下进行。7.正确。药物递送系统的主要目的之一是提高药物的生物利用度,同时还可以提高药物的靶向性和减少副作用。8.错误。虽然基因编辑技术可以精确修改DNA序列,但仍可能产生脱靶效应,这是当前基因编辑技术研究的重要方向。9.错误。在某些情况下,如果已有有效治疗,伦理上不允许设置安慰剂组,新药可以直接与标准治疗进行比较。10.错误。生物信息学在药物研发中应用广泛,包括靶点识别、药物设计、药物重定位等多个方面,对药物研发具有重要价值。四、简答题(40分)1.简述单克隆抗体的制备原理及其在药物研发中的应用。2.解释药物代谢酶多态性对个体化用药的影响。3.简述生物制药生产中细胞培养的关键控制参数及其重要性。4.说明药物研发中临床前研究的主要内容和方法。5.解释药物递送系统的分类及其各自的特点。6.简述基因编辑技术的原理及其在生物医药研发中的应用。7.说明生物类似药与原研药的评价要点。8.解释药物临床试验中的随机化和盲法设计及其意义。参考答案:1.单克隆抗体的制备原理是基于杂交瘤技术,即将能够产生抗体的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合,形成杂交瘤细胞。这些杂交瘤细胞可以在体外无限增殖,并分泌特异性抗体。通过筛选和克隆,可以获得只产生单一特异性抗体的细胞株,进而大量生产单克隆抗体。在药物研发中,单克隆抗体广泛应用于靶向治疗,如癌症治疗、自身免疫性疾病治疗等。它们可以特异性地结合靶点分子,阻断信号传导、介导免疫细胞杀伤靶细胞或作为药物载体传递毒素等。单克隆抗体药物具有特异性高、副作用相对较小、半衰期长等优点,已成为现代生物医药的重要组成部分。2.药物代谢酶多态性是指由于基因突变导致药物代谢酶的活性在不同个体间存在差异。这种多态性可以显著影响药物的代谢速率,从而导致药物疗效和毒性的个体差异。例如,CYP2D6酶的多态性可导致人群分为快代谢者、中间代谢者和慢代谢者。慢代谢者服用正常剂量药物时可能出现药物蓄积和毒性反应,而快代谢者则需要更高剂量才能达到治疗效果。了解患者的药物代谢酶基因型,可以实现个体化用药,提高疗效并减少不良反应。临床上,通过基因检测确定患者的代谢类型,据此调整药物剂量或选择替代药物,是实现精准医疗的重要手段。3.生物制药生产中细胞培养的关键控制参数包括温度、pH值、溶氧量、搅拌速度、渗透压和营养物质浓度等。温度是影响细胞生长和代谢的重要参数,通常需要控制在±0.5℃的范围内。pH值影响细胞酶活性和代谢产物积累,一般维持在6.8-7.4之间。溶氧量对好氧培养至关重要,需通过搅拌和通气来维持。搅拌速度影响混合和传氧,但过高的剪切力可能损伤细胞。渗透压影响细胞膜功能和代谢活动,需保持稳定。营养物质浓度包括碳源、氮源、维生素和微量元素等,需根据细胞需求进行优化控制。这些参数的精确控制对保证细胞生长、产物表达和产品质量至关重要,任何参数的异常波动都可能导致培养失败或产品质量问题。4.药物研发中临床前研究主要包括药学研究、药效学研究和药理学研究。药学研究包括药物的化学结构、理化性质、制剂工艺和质量标准等研究,为后续研究提供合格的药物样品。药效学研究主要评估药物对疾病模型的防治效果,包括体外细胞实验和动物体内实验。药理学研究包括药物代谢动力学(研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄)和药物效应动力学(研究药物与机体的相互作用)研究。临床前研究的主要目的是评估药物的安全性和有效性,为临床试验提供依据,同时确定合适的给药方案和剂量范围。临床前研究通常在动物模型中进行,需遵循伦理规范,并尽量减少动物使用。5.药物递送系统根据载体和机制可分为多种类型。脂质体是由磷脂双分子层形成的囊泡,可包裹水溶性或脂溶性药物,具有生物相容性好、可修饰表面等特点。纳米粒包括固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等,粒径通常在10-1000nm之间,可提高药物稳定性和靶向性。微球是由生物可降解聚合物形成的微小球体,可控制药物释放速率,延长作用时间。微乳是由油、水、表面活性剂和助表面活性剂形成的透明或半透明体系,可提高难溶性药物的溶解度。这些递送系统各有特点,如脂质体适合亲水性和疏水性药物,纳米粒适合靶向给药,微球适合长效制剂,微乳适合提高溶解度等。选择合适的递送系统需考虑药物性质、给药途径和治疗目的等因素。6.基因编辑技术是指能够精确修改生物体基因组DNA序列的技术。目前主流的基因编辑技术包括CRISPR-Cas9、TALENs和ZFNs等。CRISPR-Cas9系统利用向导RNA(gRNA)引导Cas9核酸酶到特定DNA序列,通过PAM序列识别和gRNA-DNA互补配对实现靶向切割,然后通过细胞自身的修复机制实现基因敲除、敲入或碱基编辑。TALENs和ZFNs则利用锌指核酸酶或转录激活因子样效应物核酸酶识别特定DNA序列并切割。在生物医药研发中,基因编辑技术广泛应用于基因功能研究、疾病模型构建、基因治疗药物开发等领域。例如,利用CRISPR-Cas9可以构建疾病细胞模型,研究基因功能;开发基因治疗药物,如CAR-T细胞治疗;或用于体细胞基因治疗,治疗遗传性疾病。基因编辑技术为精准医疗提供了强大工具,但也面临脱靶效应、递送效率等挑战。7.生物类似药与原研药的评价要点主要包括结构相似性、功能相似性、临床相似性和质量相似性四个方面。结构相似性评价包括氨基酸序列、糖基化模式、高级结构等分析,确保两者在分子水平上高度相似。功能相似性评价包括体外生物学活性、受体结合能力、免疫原性等测试,确保两者具有相似的功能特性。临床相似性评价通常通过临床试验验证,包括药代动力学相似性研究和临床疗效/安全性研究,证明两者在临床应用中具有相似的治疗效果和安全性。质量相似性评价则涉及生产工艺、质量控制和稳定性研究等,确保两者在生产过程和质量控制方面具有一致性。评价过程中需要综合考虑产品的整体相似性,而非单一指标的差异,同时根据监管要求提供充分的证据支持生物类似药的批准上市。8.药物临床试验中的随机化是指将受试者随机分配到不同的试验组(如试验组和对照组),以减少选择偏倚和混杂因素的影响。随机化可以确保各组间的基线特征具有可比性,提高研究结果的可靠性。盲法是指研究参与者(包括受试者、研究者、评价者等)不知道受试者接受的干预措施,以减少主观因素对研究结果的影响。单盲是指只有受试者不知道分组情况,双盲是指受试者和研究者都不知道分组情况,三盲则还包括数据分析人员。随机化和盲法设计是临床试验的重要方法学特征,可以减少偏倚,提高研究结果的科学性和可靠性。例如,在评估新药疗效时,随机双盲设计可以避免研究者对受试者的主观评价和受试者的心理因素对疗效评估的影响,从而更准确地评估药物的真正疗效。五、论述题(40分)1.论述生物制药研发中质量控制的重要性及其主要环节。2.分析药物递送系统在提高难溶性药物生物利用度方面的策略及应用。3.论述基因编辑技术在精准医疗中的应用前景及面临的挑战。4.分析生物类似药研发中的关键技术问题及解决方案。5.论述人工智能在药物研发中的应用及未来发展趋势。参考答案:1.生物制药研发中质量控制的重要性不言而喻,直接关系到药物的安全性、有效性和质量稳定性。生物药物通常是大分子蛋白质或核酸类物质,结构复杂,易受生产工艺、储存条件等因素影响,质量控制的难度和复杂性远高于小分子药物。质量控制的重要性主要体现在以下几个方面:首先,确保药物安全性,生物药物可能引起免疫原性反应,质量控制可减少此类风险;其次,保证药物有效性,生物药物的活性与结构密切相关,质量控制可确保产品具有预期的生物学活性;第三,保证产品质量一致性,生物药物批次间差异可能影响疗效,质量控制可确保不同批次间的一致性;第四,满足监管要求,各国药品监管机构对生物药物有严格的质量要求,质量控制是合规的基础。生物制药质量控制的主要环节包括:原材料控制、生产过程控制、成品检验和稳定性研究。原材料控制包括对细胞库、培养基、缓冲液等原材料的严格检验,确保其质量符合要求。生产过程控制包括对关键工艺参数的监控,如温度、pH值、溶氧量等,以及对中间产品的检验,确保生产过程稳定可控。成品检验包括物理、化学和生物学等方面的全面检测,如纯度、含量、活性、杂质、无菌等指标,确保产品符合质量标准。稳定性研究包括加速试验和长期试验,评估产品在储存条件下的质量变化规律,确定有效期和储存条件。此外,质量控制还包括分析方法验证、生产过程验证和清洁验证等,确保整个生产系统的可靠性和可控性。2.难溶性药物在生物制药中是一个普遍存在的问题,提高其生物利用度是药物研发的关键环节。药物递送系统在解决这一问题上发挥了重要作用,主要策略和应用如下:首先,纳米载体系统是提高难溶性药物生物利用度的有效策略。脂质体是由磷脂双分子层形成的囊泡,可以包裹疏水性药物,形成纳米级分散体系,提高溶解度和稳定性。固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)采用固体脂质或混合脂质作为基质,可控制药物释放并提高稳定性。聚合物纳米粒如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,可通过疏水相互作用包裹药物,提高稳定性并实现控释。其次,自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)是解决难溶性药物问题的有效途径。这些系统由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成,在胃肠道中可自发形成微乳或纳米乳,提高药物溶解度和吸收。特别是SMEDDS,可形成粒径小于100nm的微乳,显著提高溶解度和生物利用度。第三,环糊精包合技术是提高难溶性药物溶解度的经典方法。环糊精具有疏水性内腔和亲水性外表面,可形成包合物,提高药物的溶解度和稳定性。通过修饰环糊精的结构,如羟丙基-β-环糊精,可进一步提高包合能力和安全性。第四,共晶和共无定形技术是近年来发展起来的新策略。通过形成药物共晶或共无定形体系,可改变药物的晶格能和溶解度,提高溶解速率和生物利用度。这种方法不需要载体材料,可直接提高药物本身的溶解特性。这些递送系统各有特点和应用场景。例如,脂质体适合静脉给药,SEDDS适合口服给药,环糊精包合适合多种给药途径。在实际应用中,需根据药物性质、给药途径和治疗目的选择合适的递送系统。随着纳米技术和材料科学的发展,新型递送系统不断涌现,为解决难溶性药物问题提供了更多选择。3.基因编辑技术在精准医疗中的应用前景广阔,为多种疾病的治疗提供了新的可能。首先,在单基因遗传病治疗方面,基因编辑技术可以直接修复或替换致病基因,从根本上治疗疾病。例如,利用CRISPR-Cas9技术可以修复囊性纤维化、镰状细胞贫血、地中海贫血等单基因病的致病突变,目前已进入临床试验阶段。其次,在癌症治疗中,基因编辑技术可以改造免疫细胞,如CAR-T细胞,增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。同时,基因编辑技术也可以靶向修复肿瘤相关基因,抑制肿瘤生长或增强化疗敏感性。第三,在传染病治疗中,基因编辑技术可以靶向整合到宿主基因组中的病毒DNA,如HIV前病毒,实现清除或抑制病毒复制。此外,基因编辑技术在基因功能研究、疾病模型构建、药物靶点发现等方面也有广泛应用。然而,基因编辑技术在精准医疗中的应用仍面临诸多挑战。首先是脱靶效应问题,基因编辑工具可能在非目标位点进行切割,导致不可预测的基因突变,可能引发安全问题。目前通过优化gRNA设计、开发高保真Cas9变体等方法,可以降低脱靶效应,但仍需进一步改进。其次是递送效率问题,如何将基因编辑系统高效、特异地递送到目标组织和细胞仍是重大挑战。病毒载体虽然效率高,但存在免疫原性和插入突变风险;非病毒载体安全性高,但效率较低。第三是免疫原性问题,Cas9蛋白来源于细菌,可能引发免疫反应,影响治疗效果和安全性。第四是伦理问题,基因编辑涉及人类基因组修饰,特别是生殖细胞编辑,存在伦理争议,需要严格监管和规范。最后是长期安全性问题,基因编辑的长期效果和潜在风险仍需更多研究评估。尽管面临这些挑战,随着技术的不断进步,基因编辑在精准医疗中的应用前景依然广阔。未来发展方向包括提高特异性和效率、开发更安全的递送系统、降低免疫原性、完善伦理规范和长期安全性评估等。同时,基因编辑与其他技术的结合,如与干细胞技术、人工智能技术的结合,将推动精准医疗的发展,为更多疾病提供有效治疗方案。4.生物类似药研发中的关键技术问题及解决方案是确保生物类似药与原研药高度相似的关键。首先,结构相似性分析是生物类似药研发的核心挑战之一。生物药物通常具有复杂的结构,包括一级结构、高级结构、翻译后修饰等,这些结构特征直接影响药物的生物学活性和安全性。解决方案包括采用多种分析技术进行全面表征,如质谱分析用于测定分子量和氨基酸序列,圆二色谱和荧光光谱用于分析二级结构,X射线晶体学和核磁共振用于分析高级结构,质谱和色谱技术用于分析糖基化模式等。此外,使用高分辨率色谱技术如离子交换色谱、反相色谱、尺寸排阻色谱等分析电荷异质性和聚体含量,也是确保结构相似性的重要手段。其次,功能相似性评估是另一个关键技术问题。生物药物的生物学活性与其结构密切相关,需要通过多种体外和体内实验评估功能相似性。解决方案包括开发一系列体外生物学活性assays,如受体结合实验、细胞增殖/抑制实验、酶活性实验等,全面评估药物的生物学功能。此外,还需要进行适当的体内动物实验,如药效学模型和药代动力学研究,评估药物在体内的活性和行为。第三,临床相似性验证是生物类似药研发中的关键环节。由于生物药物的结构复杂性,即使体外高度相似,也可能存在临床差异。解决方案是根据监管要求设计适当的临床试验,通常包括药代动力学相似性研究和临床疗效/安全性研究。药代动力学研究通常采用随机、双盲、交叉设计,比较生物类似药和原研药在健康志愿者或患者中的药代动力学参数,如AUC、Cmax等。临床疗效/安全性研究则根据适应症特点设计,证明生物类似药在临床应用中与原研药具有相似的效果和安全性。第四,生产工艺和质量控制是确保生物类似药一致性的基础。生物药物的生产工艺复杂,对原材料、生产设备和环境条件高度敏感,任何工艺变化都可能影响产品质量。解决方案是采用与原研药相似的生产工艺,并进行严格的工艺验证和一致性评估。同时,建立全面的质量控制体系,包括原材料控制、生产过程控制、成品检验和稳定性研究等,确保产品质量的一致性和稳定性。第五,稳定性研究和储存条件优化也是生物类似药研发中的重要问题。生物药物通常对温度、光照、pH值等因素敏感,稳定性研究确定产品的有效期和储存条件。解决方案是进行系统的稳定性研究,包括加速试验和长期试验,评估产品在不同条件下的质量变化规律,确定合适的储存条件和有效期。通过解决这些关键技术问题,可以确保生物类似药与原研药在结构、功能、临床效果和质量等方面的高度相似,为患者提供可及性更高的治疗选择。5.人工智能在药物研发中的应用正在改变传统药物研发模式,显著提高研发效率和成功率。首先,在药物发现阶段,AI技术可以加速靶点识别和验证。通过分析海量生物医学数据,如基因组学、蛋白质组学、文献数据等,AI可以发现新的药物靶点,并评估其成药性和安全性。例如,DeepMind开发的AlphaFold2可以准确预测蛋白质结构,为靶点识别和药物设计提供重要信息。此外,AI还可以分析疾病相关基因和通路,发现潜在的干预靶点。其次,在药物设计阶段,AI技术可以显著提高设计效率和准确性。传统的药物设计依赖于试错法,耗时耗力。而AI技术如深度学习和生成对抗网络可以快速设计具有特定性质的分子结构。例如,InsilicoMedicine利用AI技术设计的新型抗纤维化药物已进入临床试验阶段。此外,AI还可以预测分子的药代动力学性质和毒性,优化药物分子设计,减少后期失败风险。第三,在临床试验设计和管理中,AI技术可以提高效率和准确性。AI可以分析历史临床试验数据,设计更优的试验方案,如选择合适的患者群体、确定适当的终点指标等。此外,AI还可以实时监测临床试验数据,发现异常情况,提高试验质量和安全性。在患者招募方面,AI可以通过分析电子健康记录等数据,快速筛选符合条件的患者,加速试验进程。第四,在药物重定位和适应症拓展方面,AI技术具有独特优势。通过分析药物与疾病之间的关联,AI可以发现现有药物的新适应症,显著缩短研发周期和时间。例如,BergHealth利用AI技术发现了多种药物的新适应症,并已进入临床验证阶段。第五,在药物生产质量控制方面,AI技术可以提高效率和准确性。通过分析生产过程中的实时数据,AI可以预测潜在的质量问题,优化生产参数,提高产品质量一致性。此外,AI还可以加速药品检测过程,提高检测效率和准确性。未来,人工智能在药物研发中的发展趋势主要体现在以下几个方面:首先,多模态AI技术将得到更广泛应用,整合结构、文本、图像等多种数据类型,提高分析能力和准确性。其次,可解释AI技术将得到发展,提高AI决策的透明度和可理解性,增强监管机构和医疗专业人士的信任。第三,AI与实验技术的结合将更加紧密,形成"干湿结合"的研发模式,加速从数据到实验的转化。第四,联邦学习和隐私保护技术将得到发展,解决

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