纯化水系统风险控制技术-2

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20231工艺用水系统风险控制技术第一页,共四十四页。

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20232系统设计中风险控制概述系统安装风险控制系统测试运行风险控制系统性能测试风险控制系统使用与维护风险控制第二页,共四十四页。

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20233工艺用水的质量风险制药生产中的其它原辅包按批检验和释放;而作为辅料的制药用水(饮用水\工艺用水)是通过管道连续流出的，随时取用;其微生物属性等质量指标通常无法连续实时检测到，通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，具有较高的质量风险。

概述第三页,共四十四页。

–第九十七条

水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。–

-------新版GMP11/22/20234概述对工艺用水系统的要求–保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题;第四页,共四十四页。

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20235纯化水系统(例)概述第五页,共四十四页。

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202361.工艺用水系统的URS:用户需求的几个需求:水量要求:包括制备系统、储存和分配系统水质要求功能规范：每一组件设备的功能需求、控制系统的功能需求设计规范：硬件的设计要求（如材料、安装方面）、软件的设计要求；文件资料系统设计风险控制第六页,共四十四页。

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20237设计依据:重点关注原水水质、工艺用水水质;原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告;因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。

预处理系统设计风险第七页,共四十四页。

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20238多介质过滤器：

主要由不同粒径的石英砂等（如锰砂、多孔陶瓷)材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物、降低原水浊度对膜系统的影响。

预处理系统设计风险第八页,共四十四页。

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20239多介质过滤器:•••

风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果；控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂（吸附、中和、表面接触)，使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的PH值，多数的絮凝剂靠水解产生胶体

起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。

预处理系统设计风险第九页,共四十四页。

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202310活性炭过滤器:••利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯;

风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质;测试表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml;无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果。

预处理系统设计风险第十页,共四十四页。

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202311预处理系统设计风险活性炭过滤器的防污染：控制措施：定期对活性炭装置采取消毒措施，如巴氏消毒。炭滤对下游设备的影响：当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性，同时余氯对下游中的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒)第十一页,共四十四页。

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202312原水软化设计:•

风险点:原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施:配备软水器来软化原水。

预处理系统设计风险第十二页,共四十四页。

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202313反渗透膜：Φ<1nm的污染物，去除率≥90%细菌（0.4－1µm)病毒（0.02－0.4µm)反渗透膜孔（0.0001)制备系统设计风险第十三页,共四十四页。

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202314反渗透装置的防污染措施：

风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能;控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3—5分钟的冲洗来加以去除。

制备系统设计风险第十四页,共四十四页。

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202315反渗透装置的防污染措施：

风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质;

控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材料的膜及污染进行清洗;但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。

制备系统设计风险第十五页,共四十四页。

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202316反渗透装置的防污染措施：

风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质;

控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材料的膜及污染进行清洗;但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。

制备系统设计风险第十六页,共四十四页。

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202317分配方式的设计：不管采用哪种分配方式，其目的是：维持水质，防止退化;按一定温度、流速输送至使用点;合理的的成本控制。

循环系统设计风险第十七页,共四十四页。

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202318分配设计中"动态连续”配水：利用单个储存容器来接收产水并在保证水质的前提下为不同工艺使用点供水，可以保证系统在用水高峰"动态连续”供水，此容器容积的合理选择是至关重要的。

循环系统设计风险第十八页,共四十四页。

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202319分配设计中“动态连续”配水：利用单个储存容器来接收产水并在保证水质的前提下为不同工艺使用点供水，可以保证系统在用水高峰“动态连续”供水，此容器容积的合理选择是至关重要的。（优点：寿命循环费低以及贮水箱周围的复杂管路少和运行效率高得多；系统的可靠性应通过验证来确认)循环系统设计风险第十九页,共四十四页。

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202320系统用水量和容量的设计：因各工艺使用点的使用条件不同，工艺用水的用水情况差异较大；与用水的连续性有关；与系统压力有关；与用水点的温度有关（高温、低温)；与用水点的多少有关循环系统设计风险第二十页,共四十四页。

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202322系统用水量和容量的设计:

关注的风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能导致输送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水总管路中水流流速达不到最低的要求（1m/s)，严重的可能出现空管的现象；

控制措施：在计算用水量前需要确定工艺用水的储存、分配系统的设计方式，在此基础上确定工艺过程中的最大瞬时用水量，并进一步确定系统容量。

循环系统设计风险第二十二页,共四十四页。

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202323系统用水量的确定:

每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值,以便确定实时的用水量。

循环系统设计风险设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day第二十三页,共四十四页。

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202324系统用水量的确定:

工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年产量，按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定。

循环系统设计风险第二十四页,共四十四页。

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202325系统容量的确定：根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量;与药品生产的周期长短有关;储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍;

储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量;制水的产品能满足正常用水量;泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量循环系统设计风险第二十五页,共四十四页。

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202326储罐设计的风险关注点：

安装疏水滤芯的除菌空气过滤器（需要夹套加热或电拌热滤壳)；罐盖、人孔应采用密闭设计；配备喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁；回水温度、储罐温度。

循环系统设计风险第二十六页,共四十四页。

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202327控制系统常见功能设计：人机界面的权限设计;自动控制原料水、蒸汽机冷却水的进给;储罐液位与制水设备的联机;制水设备不合格自动排放或回流;用水点开关与温度调节;对一些运行参数可以设置显示、监测、记录、报警等控制系统设计风险第二十七页,共四十四页。

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202328电导率监测的风险点:

温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，电率控头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到标准温度。（建议仅用于过程控制和监控)控制系统设计风险第二十八页,共四十四页。

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202329电导率监测的风险点:

为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质，气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。监测点主要设置于:制水设备出水点、分配系统回水点。

控制系统设计风险第二十九页,共四十四页。

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202330温度监测的风险点:

温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过认可范围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。

在控制温度或使用热消毒的配水系统中，温度认为是至关重要的，它能保证系统正确运行或有效消毒。此时的安装位置应注意安装于最冷点（远点)。

控制系统设计风险第三十页,共四十四页。

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202331PH值监测的风险点：经常用标准溶液校准PH计;安装时注意要求流速恒定，确保有较好的重现性;监测点主要设置于：RO膜的上下游、分配系统回水点。

控制系统设计风险第三十一页,共四十四页。

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202332流速监测的风险点：

供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，包括磁流计、质量流量计、涡流计和超声波计。所有仪表都应按照生产厂说明

进行安装，以便保证正确操作；

水流速率（或速度)可帮助减少微生物生长，并保持热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进行验证，但不连续监测，水流速率可以变化，并可监测，以供参考。

控制系统设计风险第三十二页,共四十四页。

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202333压力监测的风险点:

水压可在纯化过程中监测和控制,以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差,以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差,可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜前后压力,可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力,那么,配水系统压力控制是至关重要的。

一般认为压力不是临界参数,不过,系统应始终保持正压。压力一般可监测,但仅供参考。

控制系统设计风险第三十三页,共四十四页。

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202334材质风险:

材质不体无符合要求是高温系统出现红锈的原因之一,严重的可能出现生锈现象。安装前检查材质报告和材料上的炉号。

系统安装的风险控制第三十四页,共四十四页。

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202335材质风险:

材质不体无符合要求是高温系统出现红锈的原因之一，严重的可能出现生锈现象。安装前检查材质报告和材料上的炉号.(304及304L材质均无钼Mo元素,不耐腐蚀)系统安装的风险控制第三十五页,共四十四页。

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202336表面光洁度风险:表面粗糙度,单位µm,表示材料表面高度偏差的平均数;Ra值越大,表面越粗糙;

与工艺用水接触的表面应抛光,表面粗糙度0.25µm-0.65µm为宜;

表面的光洁度较低时,细菌容易附着于系统内壁,利于生物膜的生成.系统安装的风险控制第三十六页,共四十四页。

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202337电抛光的作用:表面抛光减少微生物及杂质的滞留,控制生物膜的生成.

管路切割应保持平整,无变形;必要时对管件用平口机进行平整处理;系统安装的风险控制第三十七页,共四十四页。

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202338电抛光的作用:表面抛光减少微生物及杂质的滞留,控制生物膜的生成.

管路切割应保持平整,无变形;必要时对管件用平口机进行平整处理;系统安装的风险控制第三十八页,共四十四页。

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202339自动焊接:优点:可确定标准焊接参数,连续焊接能确保质量;全封闭焊接头同时保护内外两侧;通常不需焊接材料;可将人为失误降到最低,对材料的破坏性较小;关注的风险点:焊接的管材应有较好的的同心度;焊接样品,焊样需留样备查;每个焊缝需编号,制作轴测图;焊接记录和焊接人员资质等施工文件需要保留;惰性气体保护效果;焊缝需要进行质量检查.系统安装的风险控制第三十九页,共四十四页。

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202340焊接质量检查:外观检查:焊缝光滑平整,无缝隙\砂眼\异物或其他杂质;

焊接后表面颜色几乎没有改变，允许有黄镄或稻草色，不允许黑色或蓝色，更不得出现气泡或炭化现象。焊接不透不准补焊内部检查：一般按照20%焊口抽样内窥镜检查，5%X射线探伤。

系统安装的风险控制第