复发性流产病因筛查中国专家共识（2026版）

复发性流产病因筛查中国专家共识（2026版）复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）作为生殖医学领域极具挑战性的核心难题之一，其病因学复杂且具有高度的异质性。随着生殖免疫学、分子遗传学及内镜微创技术的迅猛发展，既往的病因筛查体系已难以完全满足当前精准医疗的临床需求。本共识旨在基于最新的循证医学证据，结合中国人群的流行病学特征与临床实践，对RSA的病因筛查路径进行系统化更新与规范，以期为各级医疗机构提供科学、可落地的临床指导。一、流行病学与定义更新自然流产是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而自然终止者。连续发生2次及以上的自然流产被定义为复发性流产。鉴于连续2次流产后的再次妊娠流失风险与3次流产后的风险无显著统计学差异，且从医学干预的时机考量，本共识强调对连续2次流产的患者即应启动全面的病因筛查，避免延误干预时机。流行病学数据显示，育龄期女性RSA的发生率约为1%至5%，且随女性生育年龄的推迟呈逐年上升趋势。RSA不仅对患者的生殖健康造成严重损害，亦伴随极大的心理创伤与医疗经济负担。值得注意的是，约50%以上的RSA患者经过现有医学手段详尽筛查后仍无法明确具体病因，被归类为不明原因复发性流产（URSA）。本共识的更新重点之一即在于通过引入新型分子标志物与组学筛查手段，进一步缩小URSA的比例，实现精准阻断。二、遗传学因素筛查路径遗传学异常是导致早期RSA最常见的明确病因，约占全部RSA患者的50%以上。筛查需涵盖夫妇双方外周血染色体及流产胚胎组织遗传物质两个维度。（一）夫妇外周血染色体核型分析夫妇外周血染色体异常的发生率约为3%至5%，以平衡易位（包括相互易位与罗伯逊易位）、倒位（臂间倒位多见）及多态性变异为主。对于平衡易位携带者，其配子在减数分裂过程中可产生18种不同的配子类型，仅1种为完全正常，1种为平衡易位携带者，其余16种均为部分三体或部分单体，从而导致胚胎发育停滞或流产。本共识建议对所有RSA夫妇首选外周血G显带染色体核型分析，分辨率需达到400条带以上，必要时采用高分辨率显带技术。（二）流产胚胎组织遗传物质检测相比于传统的核型分析（受细胞培养失败、母体细胞污染影响较大），本共识强烈推荐对流产物直接采用染色体微阵列分析（CMA）或拷贝数变异测序（CNV-seq）。此技术无需细胞培养，可直接检测染色体非整倍体、微缺失及微重复综合征。对于CMA/CNV-seq结果正常但合并畸形或发育迟缓的流产组织，可进一步行全外显子组测序（WES）以排查单基因病致病突变。（三）扩展性携带者筛查针对同源隐性致病基因纯合或复合杂合可能导致的致死性单基因病引发的RSA，本共识建议在孕前对夫妇双方进行扩展性携带者筛查（ECS）。建议筛查panel至少包含脊髓性肌萎缩症（SMA）、脆性X综合征、地中海贫血等100种以上高发隐性遗传病，以从源头上阻断致病基因的垂直传递。遗传学筛查项目适用人群/时机推荐技术临床意义外周血染色体核型分析所有RSA夫妇G显带+高分辨显带识别平衡易位、罗伯逊易位、倒位等结构异常流产胚胎组织检测每次流产发生后CMA或CNV-seq明确流产是否因胚胎非整倍体或微缺失/重复导致单基因病筛查（WES）胚胎CMA正常且合并畸形全外显子组测序发现致死性单基因突变，指导下次妊娠PGT-M扩展性携带者筛查（ECS）孕前RSA夫妇高通量测序(NGS)识别隐性遗传病携带状态，预防同源致病基因结合三、生殖道解剖结构异常筛查子宫解剖异常分为先天性与获得性两大类，约占RSA病因的10%至15%。机械性因素或局部血管分布异常导致子宫内膜容受性下降或胚胎种植空间受限，引发流产。（一）先天性子宫发育异常苗勒管发育异常（MDA）中，子宫纵隔是导致RSA最常见的先天性结构异常。纵隔组织内平滑肌细胞稀疏且微血管发育不良，无法为植入的胚胎提供充足的血供。本共识推荐采用三维阴道超声（3D-TVUS）作为先天性子宫异常的一线筛查手段，其诊断敏感性与特异性与磁共振成像（MRI）相当，且具有非侵入性优势。对于3D-TVUS提示可疑复杂畸形者，可辅以盆腔MRI或宫腔镜联合腹腔镜检查确诊。（二）获得性解剖结构病变获得性病变主要包括宫腔粘连（IUA）、子宫内膜息肉（EP）、子宫黏膜下肌瘤及慢性子宫内膜炎（CE）。其中，重度宫腔粘连破坏了子宫内膜基底层，导致内膜对性激素反应低下。子宫黏膜下肌瘤不仅占据宫腔空间，其分泌的局部炎症因子及血管生成因子失衡亦阻碍正常着床。多囊卵巢综合征（PCOS）患者常合并子宫内膜息肉，进一步增加流产风险。（三）子宫颈机能不全（CIC）CIC是导致中晚期RSA的核心因素。筛查主要基于病史与超声评估。对于有中孕期无痛性宫颈扩张流产史的患者，建议在非孕期行宫颈阻力试验或早孕期开始经阴道超声动态监测宫颈长度（CL）。若妊娠24周前CL≤25mm，或动态监测发现宫颈进行性缩短（每周缩短>2mm），需高度警惕CIC并考虑预防性宫颈环扎术。四、内分泌及代谢异常筛查内分泌及代谢稳态是维持妊娠建立与发展的基础，其异常直接干扰子宫内膜蜕膜化进程及胎盘发育，占RSA病因的10%至20%。（一）甲状腺功能与自身免疫异常甲状腺激素在卵泡发育、排卵及胚胎着床中发挥关键作用。本共识明确将甲状腺功能筛查范围扩大。除常规检测促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）外，强烈推荐对所有RSA患者常规筛查甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）与甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。甲状腺自身免疫阳性（TPOAb+）但甲状腺功能正常的女性，其流产风险显著增加（风险比约2.5）。此类患者妊娠期易进展为亚临床甲减或临床甲减。本共识建议备孕期TSH应控制在2.5mIU/L以下；若TPOAb阳性且TSH>2.5mIU/L，即使FT4正常，亦应启动小剂量左甲状腺素钠（LT4）干预治疗。（二）多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗PCOS患者流产率高达30%至50%。其致流产机制复杂，主要包括高雄激素血症导致卵母细胞质量下降、高黄体生成素（LH）水平干扰颗粒细胞功能及胰岛素抵抗（IR）引发子宫内膜容受性受损。筛查应包括：性激素六项、抗苗勒管激素（AMH）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）同步测定胰岛素释放试验。对于存在腹型肥胖或黑棘皮征的患者，需评估糖脂代谢稳态，并建议通过生活方式干预及胰岛素增敏剂（如二甲双胍）改善代谢环境。（三）黄体功能不全（LPD）与高泌乳素血症LPD可导致子宫内膜分泌期改变滞后，影响胚胎着床。然而，单次血清孕酮（P）测定诊断LPD存在较大局限性，建议结合排卵后第7天的超声评估子宫内膜形态与厚度。高泌乳素血症通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，干扰促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲，导致黄体期缩短及孕酮分泌减少。筛查时需注意排除生理性升高（如应激、进食、性交），建议在上午10:00至11:00静息状态下采血，必要时行大剂量PRL抑制试验排查垂体微腺瘤。五、免疫学因素筛查：从外周血到子宫内膜微环境免疫学异常是导致URSA的核心机制，涵盖自身免疫病（AID）与同种免疫异常两大类型。2026版共识的重要理念转变在于：从单纯关注外周血循环免疫指标，转向关注母胎界面的子宫内膜局部免疫微环境。（一）自身免疫异常筛查自身免疫异常患者体内存在多种自身抗体，通过引发血管内皮损伤、血栓形成及补体级联反应导致胎盘梗死与流产。系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、干燥综合征（SS）及未分化结缔组织病（UCTD）是合并RSA最常见的AID。筛查项目需包括：1.标准抗磷脂抗体：狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白1抗体（anti-β2-GPI）。2.非标准抗磷脂抗体：针对标准aPL阴性但高度怀疑APS的患者，建议扩展筛查抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体及抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体，以提高检出率。3.常规自身免疫指标：抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA/SSB抗体、类风湿因子（RF）及红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白及补体C3/C4水平。（二）同种免疫异常与子宫内膜免疫微环境评估外周血自然杀伤细胞、Th1/Th2比值等传统指标在预测RSA的临床实践中因假阳性率高、个体差异大而逐渐被淡化。本共识强调对“反复种植失败”及“不明原因RSA”患者进行子宫内膜免疫微环境的原位评估。推荐在黄体中期（排卵后第7天）或拟妊娠周期前行子宫内膜微创活检，通过免疫组织化学（IHC）染色定量分析：1.子宫内膜自然杀伤细胞：正常生理状态下uNK细胞在分泌期增多，协助血管重塑及滋养层细胞侵入。uNK过度激活或数量过少均与RSA相关。2.子宫内膜巨噬细胞：特别是M1/M2极化比例。M1型巨噬细胞主导炎症与免疫排斥，M2型主导免疫耐受与组织修复。M1/M2失衡与复发性流产密切相关。3.蜕膜基质细胞（DSC）分泌因子检测：评估白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等免疫耐受因子与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等毒性因子的局部平衡状态。免疫学筛查类别核心检测指标适用人群临床指导价值标准自身免疫筛查ANA,aCL,LA,anti-β2-GPI,补体C3/C4所有RSA患者诊断APS、SLE等自身免疫病，指导抗凝与免疫抑制治疗非标准自身免疫筛查aPS/PT,抗波形蛋白复合物抗体高度怀疑APS但标准抗体阴性者减少血清阴性APS漏诊，优化抗凝策略子宫内膜微环境评估uNK细胞(CD57+),巨噬细胞M1/M2比例URSA及反复种植失败患者评估母胎界面免疫耐受状态，指导淋巴细胞免疫治疗或脂肪乳等干预Th1/Th2/Th17/Treg平衡外周血相关细胞因子与转录因子联合内膜评估的辅助手段评估机体整体免疫倾向，辅助免疫调节药物选择六、易栓症筛查遗传性易栓症及获得性易栓症（主要为APS）通过引起胎盘微血管血栓形成，导致胎盘灌注不良、梗死及胎儿生长受限，是中晚期RSA的重要病因。中国人群遗传性易栓症的发生率显著低于高加索人群，其突变谱存在显著差异。（一）遗传性易栓症筛查与西方人群中FactorVLeiden突变及凝血酶原G20210A突变高发不同，中国人群上述基因突变极为罕见。因此，盲目照搬西方指南检测FVL与PT基因突变在中国的临床意义有限。本共识针对中国人群特征，推荐重点筛查以下指标：1.蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及抗凝血酶III（AT-III）活性测定。需在非妊娠期且未服用抗凝药物状态下进行。2.高同型半胱氨酸血症：MTHFRC677T及A1298C基因多态性联合空腹血清同型半胱氨酸水平测定。高同型半胱氨酸不仅直接损伤血管内皮，还干扰甲基化反应，影响胚胎神经管发育。3.PAI-1基因多态性及纤维蛋白原水平。（二）获得性易栓症筛查获得性易栓症主要指APS及其他自身免疫病继发的血栓前状态。筛查不仅需关注上述aPL指标，还需结合血流变学指标（全血粘度、血浆粘度）及凝血功能分子标志物，如D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）及血栓调节蛋白（TM）。对于妊娠期女性，动态监测D-二聚体的进行性升高尤为重要。七、感染因素筛查生殖道感染作为RSA的单一独立致病因素的作用在近年来被重新审视。共识倾向于认为感染多为偶发性流产的诱因，或在多因素叠加时作为“扳机”触发流产。然而，慢性持续性感染引发的局部微生态失衡对子宫内膜容受性的破坏不容忽视。（一）慢性子宫内膜炎（CE）筛查CE是由宫腔内持续低剂量病原菌感染引起的内膜慢性炎症，常规子宫内膜刮片病理学极易漏诊。大量研究证实CE可改变内膜免疫微环境，下调HOXA10等容受性基因表达，与RSA及反复种植失败强相关。本共识强烈推荐将CE筛查纳入RSA常规病因筛查体系。1.金标准诊断：宫腔镜直视下微小息肉样增生及充血，结合子宫内膜间质CD138+浆细胞特异性免疫组化染色。每高倍视野（HPF）下≥1个CD138+浆细胞即可确诊。2.病原微生物检测：传统的宫腔分泌物需氧及厌氧培养耗时长且阳性率低。推荐应用16SrRNA高通量基因测序技术进行子宫内膜微生态分析。该技术不仅能精确定量菌群负荷，还能识别传统培养难以发现的苛养菌（如粪肠球菌、链球菌、克雷伯菌及支原体属）。对于难治性或复发性CE，强烈建议采用16SrRNA测序指导靶向抗生素的选择。（二）生殖道病原体与微生态失衡筛查弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他病毒感染（TORCH）在孕前常规筛查中存在过度解读的现象。本共识强调，TORCH筛查的重点不在于IgG阳性的潜伏感染，而在于IgM阳性且DNA/RNA阳性提示的急性活动性感染。此外，需重视细菌性阴道病（BV）、外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）及需氧性阴道炎（AV）的筛查。阴道微生态失衡，特别是乳酸杆菌属丰度下降及致病菌过度增殖，可上行感染引发蜕膜炎及绒毛膜羊膜炎。建议采用阴道微生态评价系统联合病原体核酸检测进行精准评估。八、男方因素与生活方式筛查RSA不仅是女性生殖健康问题，男方因素在胚胎发育与维持中同样具有不可替代的作用。既往对于男方因素的评估多局限于精液常规分析，往往无法揭示深层次致流产机制。（一）精子DNA碎片率（DFI）检测精子DNA损伤是导致早期胚胎发育阻滞与流产的重要危险因素。传统的精液常规检查（浓度、活力、形态）无法反映精子核内染色质结构状态。男方高龄（>40岁）、精索静脉曲张、生殖道感染、氧化应激及不良生活习惯均可导致精子核DNA发生单链或双链断裂。本共识推荐对所有RSA夫妇中的男方常规进行精子DFI检测，推荐采用精子染色质扩散试验（SCD）或流式细胞术检测，评估标准以DFI<15%为正常，DFI>25%或30%提示精子DNA完整性受损，与RSA显著相关。针对DFI升高的患者，建议积极抗氧化治疗（如维生素C、E、辅酶Q10）及病因干预后再行备孕。（二）表观遗传与生活方式评估男方吸烟、酗酒、肥胖及长期暴露于高温、辐射或内分泌干扰物（如双酚A、邻苯二甲酸酯）环境中，可通过改变精子表观基因组特征（如DNA甲基化异常、组蛋白修饰变异）影响胚胎早期基因印迹调控，增加流产风险。对于具有高危环境暴露史或不明原因流产的夫妇，建议男方行精浆氧化应激水平检测及精液微生物组学分析。此外，男性性功能障碍或严重少弱畸形精子症在排除遗传学异常后，可能涉及隐匿性生殖道感染或局部免疫异常，需进行精浆细胞因子及生精细胞凋亡率检查。九、多学科联合（MDT）筛查策略与临床路径管理RSA的病因网络呈现高度交错与重叠的特征，单一病因的筛查模式极易导致漏诊与误诊。因此，构建多学科协作的MDT筛查与干预体系是2026版共识的核心指导思想。该体系建议由生殖医学科、产科、风湿免疫科、内分泌科、遗传咨询科及男科专家共同参与。（一）分级筛查路径设计1.一线基础筛查：适用于所有初次就诊的RSA患者。包括夫妇外周血染色体核型、3D-TVUS评估宫腔形态、性激素六项与AMH、甲状腺功能全套（含TPOAb）、自身免疫抗体初筛（ANA、aCL、LA、anti-β2-GPI）、精液常规与精子DFI、阴道微生态评估。此阶段旨在捕捉高发病率病因，快速制定初步干预方案。2.二线深度筛查：针对一线筛查未发现明确异常的URSA患者或经一线干预后再次流产者。此阶段应引入侵入性或高维度检测，包括流产物CMA/WES、子宫内膜CE筛查（CD138IHC）及16SrRNA测