肿瘤免疫医学知识专题讲座

肿瘤免疫医学免疫学硕士华中科技大学同济医学院免疫学系肿瘤免疫医学知识专题讲座1/56肿瘤免疫学(tumorimmunology)：

研究肿瘤及其相关分子免疫原性、机体对肿瘤免疫应答、机体免疫功效与肿瘤发生、发展相互关系以及肿瘤免疫学诊疗和免疫防治科学。"免疫监视”学说:

免疫系统可监视肿瘤发生并经过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功效低下则可能发生肿瘤。肿瘤免疫医学知识专题讲座2/56一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击机制五、肿瘤免疫学检测与治疗肿瘤免疫肿瘤免疫医学知识专题讲座3/56癌基因:动物细胞以及致癌病毒基因内一段功效单位病毒癌基因细胞癌基因抑癌基因:存在于正常细胞内,能抑制细胞转化和肿瘤发生P53P16调控基因:本身不引发正常细胞癌变,而是参加发挥调控作用肿瘤免疫医学知识专题讲座4/56*肿瘤抗原(tumorantigen)

指细胞在癌变过程中出现新抗原物质总称二、肿瘤抗原肿瘤免疫医学知识专题讲座5/56。*肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen,TAA)

指无严格肿瘤特异性,但可在肿瘤细胞异位表示或出现量改变,包含一些糖蛋白、胚胎性抗原等。*肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)

指仅表示于肿瘤组织而不存在于正常组织中抗原。(一)依据特异性分类肿瘤免疫医学知识专题讲座6/56用移植排斥方法证实肿瘤特异性抗原存在肿瘤免疫医学知识专题讲座7/56肿瘤免疫医学知识专题讲座8/56肿瘤免疫医学知识专题讲座9/56

二、依据产生机制1.理化原因诱生肿瘤抗原*化学致癌剂、物理原因（紫外线、X射线)→正常基因突变或潜伏致癌病毒激活→诱发肿瘤*特点：多为胞内蛋白；含有显著个体特异性。2.病毒诱生肿瘤抗原*包含DNA或RNA致癌病毒诱生肿瘤抗原。*特点：1)病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中→细胞恶变→表示突变基因产物2)由同一病毒诱发肿瘤均表示相同肿瘤抗原。肿瘤免疫医学知识专题讲座10/56化学致癌剂诱发肿瘤抗原

肿瘤免疫医学知识专题讲座11/56致癌病毒诱发肿瘤抗原

肿瘤免疫医学知识专题讲座12/563．自发性肿瘤抗原(大多数人类肿瘤抗原)(1)突变癌基因与抗癌基因编码蛋白质

如ras原癌基因和p53抑癌基因突变体蛋白，染色体易位或内部缺失突变造成融合蛋白(2)转化病毒癌基因编码蛋白质EB病毒、人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒(3)体细胞突变产生独特型抗原T细胞和慢性B细胞白血病恶变细胞表示TCR和BCR独特型决定簇肿瘤免疫医学知识专题讲座13/56(4)共有肿瘤抗原

乃一类由不一样个体相同或含有相同组织起源瘤细胞所表示肿瘤抗原。1)黑色素瘤相关抗原*缄默（silent)基因编码产物，仅表示于恶性肿瘤细胞，正常组织（除睾丸外)不表示，如恶性黑色素瘤基因-1(melanomaantigen-encodinggene-1,MAGE1)序列编码产物。2)过量表示糖脂和糖蛋白抗原

比如：粘蛋白(mucin)由分泌性上皮细胞产生异质性糖蛋白，癌前病变和癌组织中其表示出现异常.肿瘤免疫医学知识专题讲座14/56（5)正常本身成份异常表示1)分化抗原

在正常分化成熟某一阶段，特定组织细胞高表示一些标志（如酪氨酸酶等)。2)癌胚抗原(fetalantigen)

正常情况下仅表示于发育中胚胎组织，癌变细胞发生基因脱阻遏(derepression)而重新合成，表示于瘤细胞表面或血清中，包含AFP、CEA等。肿瘤免疫医学知识专题讲座15/56一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击机制五、肿瘤免疫学检测与治疗肿瘤免疫肿瘤免疫医学知识专题讲座16/561．T细胞介导抗肿瘤作用

（1)CD4+T细胞*特异性识别肿瘤抗原，辅助其它免疫细胞；*CD4+CTL含有MHC-II类分子限制杀瘤作用；*释放各种细胞因子参加抗瘤效应。

（2)CD8+T细胞*MHC-I类限制性杀瘤作用。

(一)机体抗肿瘤细胞免疫学机制肿瘤免疫医学知识专题讲座17/56机体抗肿瘤免疫学机制

肿瘤免疫医学知识专题讲座18/56肿瘤免疫医学知识专题讲座19/56肿瘤免疫医学知识专题讲座20/562．NK细胞介导抗肿瘤效应*非MHC限制性直接杀瘤作用（表示FasL，分泌颗粒酶)；*ADCC；*在IL-2作用下转化为LAK；3．巨噬细胞介导抗肿瘤效应*ADCC*非特异性膜受体直接与瘤细胞结合；*Mφ介导胞毒作用(Mφ-mediatedcytotoxity,MMC)；*非特异性吞噬和杀伤；*释放细胞毒性单核因子。肿瘤免疫医学知识专题讲座21/56ADCC;

补体依赖细胞毒作用;

干扰瘤细胞粘附作用;形成免疫复合物;

调理作用。

(二)机体抗肿瘤体液免疫学机制肿瘤免疫医学知识专题讲座22/56一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击机制五、肿瘤免疫学检测与治疗肿瘤免疫肿瘤免疫医学知识专题讲座23/561．肿瘤抗原免疫原性弱及抗原调变(antigenmodulation)2．MHC抗原表示异常3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭

（如唾液粘多糖或封闭因子)4．肿瘤抗原加工、提呈发生障碍

（LMP、TAP表示↓)5．协同刺激分子及粘附分子表示下降(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需成份肿瘤免疫医学知识专题讲座24/56*肿瘤逃逸(sneakingthrough)

肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原免疫识别*免疫刺激(immunestimulating)

机体对少许肿瘤细胞所产生免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。(二)肿瘤细胞逃逸和免疫刺激肿瘤免疫医学知识专题讲座25/56

*幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受(三)肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤免疫医学知识专题讲座26/56*瘤细胞高表示FasL→活化肿瘤特异性T细胞

（高表示Fas)凋亡

*瘤细胞内Fas信号传导分子取得性缺点→抵制FasL介导细胞凋亡(四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤免疫医学知识专题讲座27/561.机体免疫系统功效障碍

2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功效(五)免疫抑制作用

肿瘤免疫医学知识专题讲座28/56肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡

肿瘤免疫医学知识专题讲座29/56MHCⅠ类分子表示与腺病毒诱发肿瘤相关性

肿瘤免疫医学知识专题讲座30/56缺乏新抗原肿瘤免疫医学知识专题讲座31/56缺乏MHCI分子肿瘤免疫医学知识专题讲座32/56缺乏协同刺激分子肿瘤免疫医学知识专题讲座33/56可溶性抗原封闭抗体肿瘤免疫医学知识专题讲座34/56肿瘤分泌免疫抑制分子肿瘤免疫医学知识专题讲座35/56一、肿瘤相关基因二、肿瘤抗原三、机体抗肿瘤免疫效应机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击机制五、肿瘤免疫学检测与治疗肿瘤免疫肿瘤免疫医学知识专题讲座36/56*血清肿瘤相关标志物;*免疫组织化学法辅助诊疗肿瘤;*体内免疫成像诊疗;*评定肿瘤患者免疫功效状态;(一)肿瘤患者免疫学诊疗

肿瘤免疫医学知识专题讲座37/56主动免疫治疗细胞疫苗分子疫苗DNA疫苗被动免疫治疗（二)肿瘤免疫治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座38/56

（1)细胞疫苗1)基因修饰肿瘤细胞疫苗*基因修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)→瘤细胞致瘤性↓，提升其免疫原性↑2)肿瘤抗原肽或基因修饰APC疫苗*应用肿瘤抗原(肽)刺激APC；*将肿瘤抗原mRNA导入APC；*将肿瘤抗原cDNA转染APC；*建立DC-瘤细胞嵌合体。肿瘤免疫医学知识专题讲座39/56（2)分子疫苗

与肿瘤发生相关病毒疫苗；

重组病毒疫苗：

肿瘤抗原肽与灭活病毒重组疫苗→增强机体对肿瘤抗原免疫应答。

癌基因产物分子疫苗

癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→编码产物含有较强免疫原性。抗独特型抗体疫苗

一些抗独特型抗体（作为抗原内影像)→模拟抗原（作为疫苗)肿瘤免疫医学知识专题讲座40/56热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗

人工合成肿瘤多肽疫苗

人工合成TAA多肽或构建表示TAA重组病毒→疫苗。（3)基因工程疫苗*外源基因靶向导入肿瘤细胞内→肿瘤细胞免疫原性↑→抗肿瘤免疫应答↑或肿瘤细胞恶性程度↓*肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗)

编码肿瘤抗原DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。肿瘤免疫医学知识专题讲座41/56肿瘤免疫医学知识专题讲座42/56

主动免疫治疗被动免疫治疗

免疫细胞过继治疗分子水平治疗基因治疗（二)肿瘤免疫治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座43/56(adoptivecellularimmunotherapy,AIT)过继性细胞免疫治疗转输LAK、TIL、NK细胞、MΦ和CTL等。肿瘤免疫医学知识专题讲座44/56肿瘤免疫医学知识专题讲座45/56

主动免疫治疗被动免疫治疗免疫细胞过继治疗

分子水平治疗基因治疗（二)肿瘤免疫治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座46/561、基于抗体靶向治疗2.细胞因子治疗分子水平治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座47/56

（1)抗瘤抗体介导靶向疗法1)抗体-药品偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗体-核素偶联物、双功效抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。2)抗体导向酶解前药疗法(Abdirectedenzymeprodrugtherapy,ADEPT)*McAb与前药活化酶交联→酶在靶部位作用于前药(prodrug)→形成细胞毒性药品。1.基于抗体靶向治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座48/563)以血管为靶抗体导向治疗

抗体与抑制新生血管形成分子(如血管生成素)、阻断促血管内皮细胞生长分子(如成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子等)偶联。4)放射免疫导向手术(radioimmunoguidedsurgery,RIGS)治疗（2)抗体用于骨髓净化肿瘤免疫医学知识专题讲座49/56（3)免疫脂质体导向治疗

将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫脂质体(immunoliposome)。（4)胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗*在胞内表示、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等)抗体。肿瘤免疫医学知识专题讲座50/56

*外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子基因治疗。2.细胞因子治疗肿瘤免疫医学知识专题讲座51/56

主动免疫治疗被动免疫治疗免疫细胞过继治疗分子水平治疗基因治疗（二