晚期胃癌一线治疗方案抉择专家共识（2025版）

晚期胃癌一线治疗方案抉择专家共识（2025版）晚期胃癌作为一种高度异质性且预后较差的恶性肿瘤，其一线治疗方案的抉择直接关系到患者的总生存期（OS）和生活质量。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入、免疫检查点抑制剂的广泛应用以及靶向药物的不断涌现，晚期胃癌的一线治疗格局已经发生了翻天覆地的变化。从传统的氟尿嘧啶联合铂类双药化疗，到如今基于人表皮生长因子受体2（HER2）、程序性死亡配体1（PD-L1）表达、微卫星不稳定（MSI）状态以及Claudin18.2（CLDN18.2）等生物标志物驱动的精准分层治疗，一线治疗决策日益复杂化但也更加科学化。本共识旨在基于2024年至2025年最新公布的高级别循证医学证据，结合国内外临床实践经验，为临床医师在晚期胃癌一线治疗方案的抉择中提供全面、细致、可落地的专业指导。第一章晚期胃癌一线治疗前的临床评估与分子分型精准治疗的前提是精准评估。在制定一线治疗方案前，必须对患者进行全面的基线评估，这包括患者的体能状态、既往病史、原发灶及转移灶的分布情况，以及至关重要的分子病理学检测。任何脱离分子分型的“一刀切”式化疗方案均已不再适应现代胃癌治疗的理念。1.1基线临床与影像学评估体能状态（PS）评分是决定治疗强度的首要指标。对于美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分为0-1分的患者，通常能够耐受双药联合甚至三药联合的强化治疗方案；而对于PS评分为2分的患者，则建议采用单药或调整剂量后的温和双药方案；对于PS评分≥3分的患者，治疗的核心应转向最佳支持治疗，抗肿瘤药物的使用需极为谨慎。影像学评估方面，推荐采用胸、腹、盆腔增强CT作为基线标准评估手段，结合胃镜超声评估原发灶浸润深度。对于怀疑存在远处转移但常规影像学无法确诊的患者，可考虑行PET-CT检查。此外，对于存在腹膜转移高风险的患者，诊断性腹腔镜探查及腹腔冲洗液细胞学检查是明确分期和评估腹膜转移情况的金标准，这直接影响后续治疗策略是采取全身系统性治疗还是联合腹腔局部治疗。1.2核心分子标志物检测规范所有经病理学确诊为胃或胃食管结合部腺癌的初治患者，在启动抗肿瘤治疗前，均必须强制进行核心分子标志物的检测。检测标本应优先选取肿瘤组织标本，若无法获取充足的组织标本，可考虑采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）进行补充检测，但需注意ctDNA在HER2状态检测中的假阴性率。检测panel应至少涵盖以下指标：HER2表达状态（采用免疫组化IHC结合原位杂交FISH或ISH检测）、PD-L1表达状态（采用联合阳性分数CPS评分，推荐使用22C3抗体）、微卫星不稳定（MSI）状态或错配修复（MMR）蛋白表达状态。此外，随着新型靶向药物的获批，Claudin18.2（CLDN18.2）表达状态的检测已从探索性研究走向临床常规应用，推荐在初诊时即进行CLDN18.2的IHC检测。对于具有特定家族史或年轻患者，建议增加胚系基因检测（如CDH1基因突变），以排查遗传性弥漫型胃癌的可能。检测标志物推荐检测方法临床意义与治疗指导证据级别HER2IHC（首选）+FISH/ISH（IHC2+时验证）阳性患者一线推荐化疗联合曲妥珠单抗或曲妥珠单抗_deruxtecan(T-DXd，特定条件下)I类PD-L1IHC（推荐22C3抗体，评估CPS评分）决定是否联合免疫治疗及预测免疫治疗疗效I类MSI/MMRPCR检测MSI/IHC检测MMR蛋白(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)MSI-H/dMMR患者对免疫治疗高度敏感，一线可考虑免疫单药或双免联合I类CLDN18.2IHC（评估细胞膜完整染色强度及阳性细胞比例）阳性患者一线可考虑化疗联合佐妥昔单抗I类第二章HER2阳性晚期胃癌的一线治疗策略HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）在胃及胃食管结合部腺癌中的发生率约为15%-20%。长期以来，曲妥珠单抗联合化疗是此类患者的标准一线治疗方案。然而，随着新型抗体偶联药物（ADC）的问世，HER2阳性晚期胃癌的一线治疗格局正面临重塑。2.1经典一线方案：曲妥珠单抗联合化疗基于ToGA研究奠定的基础，曲妥珠单抗联合铂类联合氟尿嘧啶类（如顺铂+卡培他滨，或顺铂+5-FU）方案曾是一线标准。随着化疗药物的发展，奥沙利铂逐渐替代顺铂以降低消化道及肾脏毒性，S-1（替吉奥）在亚洲人群中也广泛应用。推荐方案：曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，后续6mg/kg，q3w）联合奥沙利铂+卡培他滨（XELOX方案）或联合奥沙利铂+S-1（SOX方案）。该方案在亚洲人群中显示出良好的有效性和安全性，客观缓解率（ORR）可达50%以上，中位OS可延长至16-18个月。临床实践中需注意，对于HER2阳性且PD-L1CPS≥1的患者，是否在曲妥珠单抗联合化疗的基础上进一步加入免疫检查点抑制剂，目前存在一定争议。KEYNOTE-811研究的初步数据显示，加入帕博利珠单抗在总体人群中并未达到预期的显著OS获益，但在PD-L1CPS≥1的亚组中显示出一定的生存改善趋势。因此，本共识建议，对于HER2阳性且一般状况良好的患者，可在曲妥珠单抗联合化疗的基础上，经多学科团队（MDT）充分评估免疫治疗风险与获益后，审慎考虑加入PD-1抑制剂。2.2新兴破局者：抗体偶联药物（ADC）的一线探索虽然ADC药物如德曲妥珠单抗目前主要获批用于后线治疗，但其在一线治疗中的探索性研究已展现出令人瞩目的潜力。DESTINY-Gastric系列研究不仅在后线确立了T-DXd的绝对优势，其在一线治疗中对比曲妥珠单抗联合化疗的随机对照研究正在进行中。鉴于目前高级别循证证据尚未完全公布，本共识当前仍推荐曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗。但若患者在一线治疗初期即表现出极高的肿瘤负荷、急需迅速缩小肿瘤缓解症状，且具有较好的骨髓储备功能，在有条件获取药物且患者充分知情同意的情况下，可考虑将ADC药物作为一线超适应症使用的探索性选择，但需密切监测间质性肺病和血液学毒性的发生。第三章HER2阴性晚期胃癌的一线免疫联合治疗策略对于HER2阴性的晚期胃癌患者，一线治疗的核心在于免疫检查点抑制剂的合理应用。基于CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305以及KEYNOTE-859等多项大型III期临床研究的阳性结果，化疗联合PD-1抑制剂已成为HER2阴性晚期胃癌的一线标准治疗范式。然而，如何根据PD-L1表达水平（CPS评分）进行精准的“加减法”，是本章节探讨的核心。3.1PD-L1CPS≥5人群的治疗抉择多项临床研究的亚组分析一致表明，PD-L1CPS评分越高，患者从免疫联合化疗中获得的生存获益越显著。对于PD-L1CPS≥5的晚期胃癌患者，化疗联合PD-1抑制剂是强烈推荐的绝对一线标准方案。推荐方案：纳武利尤单抗联合XELOX或FOLFOX方案；或信迪利单抗联合XELOX或SOX方案；或替雷利珠单抗联合化疗。在此类人群中，免疫联合化疗的ORR可提升至60%-70%以上，中位OS可突破18个月，部分长尾效应明显的患者甚至可获得长期生存。临床决策考量：在CPS≥5的高表达人群中，免疫治疗的超进展风险极低。治疗方案的选择需综合考量化疗药物的毒副作用谱。对于老年患者或伴有基础周围神经病变风险的患者，推荐采用奥沙利铂联合卡培他滨的方案，以减少住院输液时间及神经毒性发生。对于伴有腹膜转移或大量腹腔积液的患者，紫杉醇联合S-1可能具有更好的穿透血腹屏障能力，在此基础上联合免疫治疗也是可选策略。3.2PD-L1CPS1-4人群的个体化考量PD-L1CPS在1到4之间的患者群体比例庞大，但该人群从免疫联合化疗中的绝对获益幅度较CPS≥5人群有所缩减。尽管CheckMate-649研究在总体人群中证实了联合治疗的获益，但在低表达人群中，风险获益比需重新权衡。建议方案：对于年轻、体能状态良好（PS0分）、肿瘤负荷较大、伴有肝转移或骨转移等高危因素的患者，即便CPS在1-4之间，仍强烈推荐采用化疗联合PD-1抑制剂方案，以期早期控制病情并激活长尾免疫效应。相反，对于高龄、体能状态欠佳（PS1-2分）、无危及生命的靶病灶且肿瘤负荷较小的患者，可采用先予单纯化疗，根据化疗疗效及肿瘤免疫微环境动态变化（如动态监测ctDNA及PD-L1表达时空异质性），在化疗出现耐药或疾病进展时再行二线免疫交叉切换的策略。此外，针对该部分人群，抗血管生成药物（如阿帕替尼）联合化疗或免疫治疗的“靶免化”三联方案，因其能够促进肿瘤血管正常化并改善免疫微环境，也具有广阔的探索前景，但需警惕出血、高血压及蛋白尿等叠加不良反应。3.3PD-L1CPS<1或表达未知人群的策略对于PD-L1完全阴性（CPS<1）的患者，单纯化疗联合免疫治疗的生存获益极为有限。基于现有证据，此类患者的一线治疗应回归传统化疗。推荐方案：XELOX、SOX或FOLFOX双药化疗。对于体能状态极佳的年轻患者，也可考虑参加探索新型免疫调节剂（如TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂等）或新型ADC药物（如靶向Trop-2、c-MET的ADC）联合化疗的临床试验。对于无法明确测定PD-L1状态的患者，考虑到免疫治疗在总体胃癌人群中的长尾效应及生存改善，在患者经济条件允许且充分知情的前提下，仍可考虑化疗联合免疫治疗。第四章基于微卫星不稳定（MSI）状态的一线治疗抉择微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷在晚期胃癌中的发生率约为3%-5%。此类患者具有极高的肿瘤突变负荷（TMB）和丰富的肿瘤浸润淋巴细胞，对免疫检查点抑制剂表现出极高的敏感性。MSI状态打破了传统的PD-L1CPS评分限制，成为独立的强预测因子。4.1MSI-H/dMMR晚期胃癌的一线免疫治疗基于KEYNOTE-177在结直肠癌中的颠覆性结果以及胃癌中多项II期研究的惊艳数据，对于初诊为MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者，一线单纯使用PD-1单抗治疗已成为一种极具吸引力的选择。推荐策略：对于一般状况良好、无明显肿瘤急症（如消化道大出血、严重梗阻或危及生命的压迫症状）的MSI-H患者，推荐一线单用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗。此类患者往往能够获得持久的客观缓解，5年生存率显著提升。联合策略考量：尽管免疫单药疗效优异，但免疫治疗起效相对较慢（通常需2-3个月），且存在原发耐药风险（约占20%-30%）。因此，对于伴有肿瘤急症、高肿瘤负荷且急需缩瘤缓解症状的MSI-H患者，本共识推荐采用免疫联合化疗作为一线方案。化疗能够迅速杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤新抗原，协同激活免疫反应，从而在保证快速减瘤的同时，利用免疫治疗维持长期缓解。4.2双免联合策略的潜力基于CheckMate-649研究的延伸探索，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）的双免疫联合方案在MSI-H人群中展现出令人鼓舞的疗效。该方案去除了传统化疗药物的毒性，实现“去化疗化”治疗。尽管目前双免方案在胃癌一线的适应症尚未在所有国家获批，但对于强烈拒绝化疗、骨髓功能极度低下无法耐受化疗毒性的MSI-H患者，双免联合方案是值得考虑的高级别替代方案。临床应用中需高度关注免疫相关不良事件，尤其是免疫相关性肝炎、肠炎及内分泌毒性。第五章Claudin18.2靶向治疗的一线突破Claudin18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在胃上皮细胞中特异性表达，而在正常组织中表达高度受限。在约38%的晚期胃癌患者中，CLDN18.2呈现高表达（定义为IHC染色≥75%的肿瘤细胞呈现中至强度膜染色）。CLDN18.2的发现填补了HER2阴性胃癌缺乏特异性靶点的空白。5.1佐妥昔单抗联合化疗的标准确立基于SPOTLIGHT和GLOW两项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究的突破性结果，针对CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者，佐妥昔单抗联合化疗已成为全新的一线标准治疗方案。在SPOTLIGHT研究中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案对比单纯mFOLFOX6方案，显著延长了患者的无进展生存期（PFS，10.61个月vs8.67个月）和总生存期（OS，18.23个月vs15.54个月）。GLOW研究则证实了佐妥昔单抗联合CAPOX方案在亚洲及全球人群中的同样获益。推荐方案：对于经规范IHC检测证实为CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞中等至强阳性膜染色）的晚期胃癌患者，强烈推荐一线采用佐妥昔单抗联合FOLFOX或CAPOX方案。佐妥昔单抗的推荐剂量为首剂800mg/m2，后续每三周600mg/m2，滴注时间需大于2小时。治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。5.2临床实践中的安全性管理佐妥昔单抗联合方案的最常见不良反应包括恶心、呕吐和输液相关反应。在首次输注时，超80%的患者可能出现不同程度的输液反应，因此必须在输注前进行严格的预处理。推荐在首剂及后续给药前，常规给予地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂及H1/H2受体阻滞剂进行预处理，以降低输液反应的发生率和严重程度。对于出现严重输液反应（如过敏性休克、支气管痉挛）的患者，需立即停药并永久终止佐妥昔单抗治疗。在疗效评估方面，佐妥昔单抗起效时间相对较快，部分患者在首个周期后即可观察到肿瘤标志物的显著下降。需要特别注意的是，对于伴有腹膜转移的胃癌患者，CLDN18.2检测假阴性率较高，推荐在条件允许的情况下，通过腹腔镜活检获取深部腹膜转移灶组织进行重复检测，以避免遗漏潜在获益人群。第六章晚期胃癌一线化疗方案的地域与临床实践优化在生物标志物驱动的精准治疗时代，传统化疗作为抗肿瘤治疗的基石，其地位依然不可撼动。化疗药物的优化组合、给药途径及剂量调整，直接影响了患者的耐受性和远期生存获益。亚洲人群与欧美人群在胃癌流行病学、组织学类型（亚洲以弥漫型居多，欧美以肠型为主）及药物代谢酶（如CYP2A6多态性影响S-1代谢）方面存在显著差异，因此化疗方案的抉择需体现地域个体化。6.1氟尿嘧啶类药物的优化选择与组合氟尿嘧啶类药物是胃癌化疗的基石。5-FU持续静脉泵入（如FOLFOX方案）、卡培他滨（如XELOX方案）以及替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾复方制剂（S-1，如SOX方案）是三种主要的用药途径。对于亚洲人群，S-1具有独特的药代动力学优势，单药或联合铂类在多项亚洲多中心研究中显示出不劣于甚至优于5-FU的疗效。SOX方案在东亚地区被广泛采用，其优势在于全口服给药的便利性及较低的严重骨髓抑制发生率，但需警惕S-1可能引起的较重的消化道黏膜炎及色素沉着。而对于欧美人群，由于CYP2A6基因型差异导致S-1代谢减慢且毒性增加，XELOX方案更为首选。在特殊人群如高龄或存在周围神经病变高风险的患者中，可考虑采用多西他赛联合S-1（DS方案）或紫杉醇联合卡培他滨作为替代方案，兼顾疗效并降低神经毒性。6.2铂类药物的抉择：奥沙利铂的全面替代地位随着REAL-2和日本ACTS-GC等研究结果的普及，奥沙利铂因其卓越的疗效和显著优于顺铂的安全性特征，已全面取代顺铂成为晚期胃癌一线治疗的首选铂类药物。奥沙利铂的消化道反应（恶心、呕吐）及肾毒性显著低于顺铂，无需强制大量水化，极大提升了患者的依从性。然而，奥沙利铂引起的周围神经毒性（包括急性的冷刺激相关神经毒性及累积性的感觉神经病变）是导致剂量限制性毒性的主要因素。在临床实践中，需教育患者注意保暖避免冷刺激，并在累积剂量达到一定限度（如800mg/m2以上）时，考虑采用“停停打打”的维持策略或跨线换用紫杉类药物治疗，以防止不可逆的神经损伤。6.3腹膜转移的局部联合治疗策略腹膜转移是晚期胃癌最常见的转移模式之一，也是导致治疗失败和死亡的主要原因。对于存在腹膜转移且无全身广泛脏器转移的患者，单纯的全身系统性治疗往往难以在腹腔局部达到有效的药物浓度。因此，结合腹腔局部治疗是此类人群的一线治疗优化策略。推荐在全身系统化疗（如SOX或XELOX）联合免疫治疗的基础上，对于存在腹腔积液或腹腔镜证实为腹膜播散的患者，考虑加入腹腔热灌注化疗（HIPEC）或腹腔内给药（如紫杉醇腹腔灌注）。紫杉醇具有极高的分子量和肝脏首过效应，腹腔灌注能够形成极高的局部浓度而全身毒性较小。多项II期研究证实，紫杉醇腹腔灌注联合S-1静脉/口服化疗，能够显著控制恶性腹腔积液并延长患者生存。在进行腹腔干预时，需警惕腹腔感染、肠梗阻及导管相关并发症的发生。第七章一线治疗中的疗效评估与全程管理晚期胃癌一线治疗的疗程长、方案复杂，规范的疗效评估和全程管理是保证治疗连续性、最大化生存获益及改善生活质量的核心。7.1影像学与肿瘤标志物的综合评估模式疗效评估应遵循实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）。建议在治疗前进行基线增强CT扫描，并在治疗启动后的每6-8周（约2-3个治疗周期）进行复查评估。对于胃原发灶的评估，由于胃壁的非靶向病灶评价存在主观性较大及易受胃充盈程度影响的问题，推荐结合胃镜超声或上消化道造影进行综合评价。除了影像学评估，肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）及CA72-4的动态监测具有重要的辅助价值。尤其在免疫联合治疗时代，免疫治疗可能引起肿瘤体积的一过性增大或出现新发假性进展。当影像学提示疾病进展且患者临床表现稳定时，不可贸然停药，需结合患者临床症状、体能状态改善情况及肿瘤标志物动态变化趋势，必要时推荐在4-6周后再次复查确认。若确认为真性进展，则应及时切换二线治疗方案。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测在预测疗效方面的应用正逐步成熟。治疗早期（如首个周期后）ctDNA丰度的显著下降或转阴，与患者较好的PFS和OS高度相关。在条件允许的医疗机构，推荐将ctDNA纳入全程管理，作为早期识别耐药及微小残留病监测的重要工具。7.2免疫相关不良事件的识别与管理随着免疫联合方案在一线的广泛应用，免疫相关不良事件的管理已成为临床医师必备的核心技能。irAEs可累及全身任何器官，且发生时间不可预测，从用药后数天到数月甚至停药后均可发生。最常见的irAEs包括免疫相关性甲状腺功能异常（甲减或甲亢）、皮疹、肝炎及肠炎。其中，免疫相关性肺炎和心肌炎虽发生率较低，但致死率极高，需保持高度警惕。管理原则：对于1级irAEs，通常无需停用免疫药物，密切观察并对症处理即可；对于2级irAEs，需暂停免疫治疗，并开始使用糖皮质激素（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）；对于3-4级严重irAEs，必须永久停用免疫检查点抑制剂，立即住院并给予大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d甚至冲击量）治疗，必要时联合免疫抑制剂（如英夫利西单抗或麦考酚酯）。在激素减量过程中必须缓慢递减，防止irAEs反跳。此外，对于化疗导致的骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）及消化道毒性（恶心、呕吐、腹泻），需规范使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）及三联或四联止吐方案。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，需定期复查心脏超声监测左心室射血分数（LVEF），一旦出现心功能不全迹象，需及时停用心脏毒性药物并予以心血管专科干预。第八章老年及特殊人群晚期胃癌的一线治疗考量晚期胃癌的发病高峰年龄集中在60-75岁，老年患者常伴随多种基础疾病、器官功能储备下降及营养状态不良。针对此类特殊人群，套用年轻患者的标准高强度联合方案往往导致严重毒性并被迫减量甚至停药，影响整体生存获益。因此，建立老年及特殊人群的分层治疗体系至关重要。8.1老年衰弱患者的治疗降级与温和策略对于年龄≥75岁或经过老年综合评估（CGA）提示为衰弱状态的患者，治疗目标应在延长生存与维持生活质量之间取得平衡。三药联合（如FLOT方案）或强效靶免化三联方案在衰弱人群中非但不能改善生存，反而可能因治疗毒性相关死亡抵消生存获益。推荐策略：此类患者一线推荐采用单药氟尿嘧啶类药物（如S-1单药）或调整剂量的两药联合方案（如减量的SOX或XELOX方案）。对于HER2阳性的老年患者，曲妥珠单抗联合单药化疗（如S-1或卡培他滨单药）是安全且有效的选择。在剂量调整策略上，推荐采用“起步减量、逐步爬坡”的原则，首剂化疗药物剂量可下调至标准剂量的70%-80%，若耐受良好，在后续周期可逐步恢复至全量。此外，需高度重视老年患者的营养支持与心理干预，胃癌患者常伴有幽门梗阻或消化道吸收障碍，营养不良是导致化疗毒性增加和早期停药的独立危险因素。早期介入口服营养补充（ONS）或必要时行肠内/肠外营养支持，是保障治疗方案顺利实施的基础。8.2伴随严重合并症患者的方案定制对于伴有严重心血管疾病、肾功能不全或既往有其他恶性肿瘤病史的特殊晚期胃癌患者，一线方案需避开特定器官毒性较高的药物。例如，对于伴有慢性心力衰竭（NYHAIII-IV级）或未控制的冠心病的患者，应禁用具有心脏毒性的曲妥珠单抗，同时避免使用容易引起液体潴留的紫杉类药物，推荐采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶的方案。对于存在慢性肾脏病（eGFR<50ml/min）的患者，奥沙利铂和5-FU无需根据肾功能进行大幅度剂量调整，是相对安全的组合；但应禁用顺铂及大剂量甲氨蝶呤。对于既往曾患结直肠癌且接受过盆腔放疗的患者，应尽量避免再次使用具有较大肠黏膜损伤风险的卡培他滨，首选5-FU持续泵入方案。第九章未来展望与二线治疗的早期布局随着新型靶向药物、双特异性抗体及细胞疗法在晚