干燥综合征诊治中国专家共识（2025版）

干燥综合征诊治中国专家共识（2025版）干燥综合征是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。除唾液腺和泪腺受损功能下降外，亦可出现多系统损害。近年来，随着对疾病认识的深入以及新型治疗手段的出现，我国风湿免疫科专家在总结既往临床经验的基础上，结合国际最新研究进展，制定了本共识，旨在规范临床实践，提高诊疗水平。一、病因与发病机制的新认识干燥综合征的发病机制尚未完全阐明，但目前普遍认为是在遗传、环境及性激素等多因素共同作用下，导致机体免疫耐受被打破。遗传易感性方面，除了众所周知的人类白细胞抗原（HLA-DRB1、DQB1位点）外，全基因组关联研究（GWAS）已发现多个非HLA易感基因，如IRF5、STAT4、TNFAIP3等，这些基因多参与干扰素通路及B细胞激活。环境因素中，病毒感染（特别是EB病毒）以及吸烟、职业暴露等被证实可能通过分子模拟或表观遗传修饰诱发自身免疫反应。上皮细胞在疾病启动中扮演核心角色，即“上皮细胞触发假说”，受损的上皮细胞过度表达自身抗原（如Ro/SSA、La/SSB）并分泌多种趋化因子，招募并激活T淋巴细胞及B淋巴细胞，形成所谓的“假性淋巴瘤”，最终导致腺体破坏及系统性损伤。二、临床特征与分类临床表现多样，起病隐匿，临床表现主要分为局部表现和系统表现。1.局部表现局部症状主要源于外分泌腺体受累。口干燥症：患者常感口干，严重者进食干性食物需水送服。查体可见舌面干燥、皲裂，牙齿呈“猖獗龋”。唾液流率显著降低（未刺激下全唾液流率≤0.1ml/min）。眼干燥症：泪液分泌减少导致异物感、烧灼感、砂砾感，甚至畏光、泪少。Schirmer试验（滤纸试验）阳性（≤5mm/5min）。其他外分泌腺体受累：如皮肤干燥、阴道干燥、鼻黏膜干燥等。2.系统性表现除局部症状外，约30%-50%的患者会出现系统性损害，累及多个器官系统。骨骼肌肉：关节痛常见，部分患者出现关节炎，通常呈非侵蚀性。肌炎相对少见但需警惕。呼吸系统：间质性肺病（ILD）是肺脏受累的主要表现，病理类型多为非特异性间质性肺炎（NSIP）或淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。患者可表现为活动后气促、干咳。肾脏受累：主要表现为肾小管酸中毒（RTA），导致低钾血症、肾性骨病或肾性尿崩症。肾小球肾炎相对少见，预后较差。神经系统：外周神经病变较常见，如感觉运动性神经病、多发性单神经炎；中枢神经系统受累可表现为脑白质病变、视神经脊髓炎谱系疾病等。血液系统：最常见为白细胞减少（尤其是淋巴细胞减少）和血小板减少，部分患者可出现溶血性贫血或冷球蛋白血症。长期淋巴细胞增殖增加了淋巴瘤的风险。血管炎：皮肤血管炎表现为紫癜、荨麻疹样皮疹，系统性血管炎累及重要脏器时预后不良。下表总结了干燥综合征的主要临床表现及特征：临床类别具体表现常见特征/检查发现临床意义腺体症状口干燥症唾液流率降低，猖獗龋诊断核心指标之一，影响生活质量眼干燥症Schirmer试验阳性，角膜荧光染色阳性诊断核心指标之一，需排除其他原因系统症状关节炎非侵蚀性，对称性需与类风湿关节炎鉴别间质性肺病高分辨率CT示网格影、磨玻璃影早期诊断对预后至关重要肾小管酸中毒低钾血症，反常性碱性尿可导致电解质紊乱及肾钙化血液系统白细胞减少，血小板减少，高球蛋白血症预示病情活动，需监测淋巴瘤风险皮肤血管炎下肢紫癜，冷球蛋白血症阳性往往提示系统性疾病活动，与淋巴瘤相关三、诊断标准与评估体系1.诊断标准本共识推荐采用2019年ACR/EULAR分类标准，该标准兼顾了敏感性与特异性，适用于临床诊断及研究。标准纳入项目包括：权重分3分的抗SSA/Ro抗体阳性、权重分3分的唇腺灶性淋巴细胞浸润评分（≥1个淋巴细胞灶/4mm²）、权重分3分的眼表染色评分（OSS）≥5或vanBijsterveld评分≥4、权重分1分的Schirmer试验≤5mm/5min、权重分1分的未刺激唾液流率≤0.1ml/min。当患者总权重分≥4分时，可分类为原发性干燥综合征。需排除颈部和头部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病（AIDS）、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病及IgG4相关性疾病等继发因素。2.病情评估规范化的病情评估是制定治疗策略的基础。疾病活动度评估：推荐使用ESSDAI（EULARSjögren'sSyndromeDiseaseActivityIndex）评估系统表现，它涵盖12个器官系统，能客观反映炎症活动度。使用ESSPRI（EULARSjögren'sSyndromePatientReportedIndex）评估患者主观症状（干燥、疼痛、乏力）。损伤评估：SSDDI（Sjögren'sSyndromeDiseaseDamageIndex）用于评估不可逆的器官损伤。生物标志物检测：除常规的免疫球蛋白（IgG）、补体（C3、C4）外，检测类风湿因子（RF）、冷球蛋白、抗SSA/SSB抗体。近年来，β2微球蛋白、游离轻链被证实与疾病活动度及淋巴瘤风险相关，建议定期监测。四、局部症状的治疗策略对于以局部症状为主、无系统受累的患者，治疗目标主要为缓解症状，保护靶器官功能，改善生活质量。1.口干燥症的治疗一般治疗：保持良好的口腔卫生，定期进行口腔检查。减少诱发口干的药物（如抗胆碱能药、利尿剂）。促分泌剂：推荐使用M3胆碱能受体激动剂，如匹罗卡品（5-10mg，每日3-4次）或西维美林（30mg，每日3次）。此类药物可显著增加唾液分泌，改善口干症状。人工唾液及润滑剂：对于药物效果不佳或不能耐受者，可使用人工唾液或口腔润滑凝胶，保持口腔湿润。局部刺激：嚼服无糖口香糖或含服酸梅等可刺激残存腺体分泌。2.眼干燥症的治疗人工泪液：首选不含防腐剂的人工泪液，根据干眼程度调整滴眼频率。抗炎药物：对于中重度干眼或伴有炎症体征者，可使用0.05%环孢素A眼乳剂或0.1%他克莫司滴眼液，抑制眼表炎症。物理治疗：泪小点栓塞术可减少泪液流失，适用于泪液分泌严重不足的患者。避免加重因素：减少长时间用眼，避免风吹及低湿度环境。五、系统性受累的治疗原则对于出现系统受累（如ILD、肾小管酸中毒、血管炎、神经病变等）的患者，需根据病情活动度及器官受损严重程度制定个体化免疫抑制方案。1.羟氯喹推荐用于关节痛、乏力、皮疹及轻度炎症表现的患者。推荐剂量为200-400mg/日。该药可调节免疫，降低免疫球蛋白水平，但对于改善腺体分泌功能证据不足。用药期间需监测眼底病变。2.糖皮质激素是控制急性炎症和重症系统受累的一线药物。起始剂量：根据器官受累严重程度决定。对于重要脏器受累（如弥漫性肺泡出血、急进性肾小球肾炎、严重血管炎或神经系统受累），建议使用甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/日，连用3天），随后改为泼尼松0.5-1mg/kg/日口服。对于中等程度受累（如间质性肺病伴活动、血小板减少），泼尼松0.3-0.5mg/kg/日起始。减量策略：病情控制后应缓慢减量，寻找最小维持剂量或停用。3.传统合成改善病情抗风湿药常作为激素的“助减剂”或维持缓解的药物。甲氨蝶呤（MTX）：主要用于关节炎或皮肤受累者，常用剂量10-15mg/周。环磷酰胺（CTX）：适用于严重危及生命的系统受累，如重症ILD、坏死性血管炎、严重的血小板减少等。可采用静脉冲击疗法（0.5-1.0g/m²体表面积，每月1次，连用6个月后改为每3个月1次）。霉酚酸酯（MMF）：对于间质性肺病（尤其是非特异性间质性肺炎）、肾小管酸中毒或肾小球肾炎，可作为首选免疫抑制剂之一。剂量1.0-1.5g/日，分次口服。硫唑嘌呤（AZA）：作用与MMF类似，可用于上述情况，或作为CTX后的维持治疗。来氟米特（LEF）：可用于关节炎，部分研究提示其对肺间质病变可能有益。下表列出了不同系统受累情况下的推荐治疗方案：器官受累类型严重程度推荐治疗方案备注关节/肌肉轻中度羟氯喹±非甾体抗炎药症状控制不佳可加用MTX或LEF关节炎/肌炎重度糖皮质激素（中低剂量）+MTX/CTX需排除感染间质性肺病轻度/稳定羟氯喹或小剂量激素±MMF/AZA密切监测HRCT变化进展性/纤维化中大剂量激素+MMF/CTX或激素冲击需尽早使用免疫抑制剂，抗纤维化药物（如吡非尼酮）可考虑联用肾脏受累肾小管酸中毒补充枸橼酸钾/碳酸氢钠，MMF/AZA纠正酸中毒及电解质紊乱肾小球肾炎糖皮质激素+CTX/MMF方案参照狼疮性肾炎血液系统血细胞减少糖皮质激素+HCQ/MMF顽固性血小板减少可考虑利妥昔单抗冷球蛋白血症血管炎糖皮质激素+利妥昔单抗±CTX高淋巴瘤转化风险，需积极治疗神经系统外周/中枢病变糖皮质激素冲击+CTX/利妥昔单抗早期干预，减少后遗症六、生物制剂与新型靶向药物的应用随着精准医学的发展，生物制剂在干燥综合征治疗中的地位日益提升，主要用于难治性、高活动度或存在淋巴瘤风险的患者。1.B细胞靶向治疗B细胞过度活化是干燥综合征的关键病理机制。利妥昔单抗（RTX）：是目前证据最充分的生物制剂。适用于常规免疫抑制剂治疗无效的系统性血管炎、严重血小板减少、低补体血症、周围神经病变及难治性腮腺肿大。推荐方案为375mg/m²，每周1次，共4次，或1000mg，每2周1次，共2次。根据病情可6-12个月后重复使用。贝利尤单抗：针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS）。对于高免疫球蛋白血症、抗SSA抗体高滴度的系统性受累患者可能获益。2.T细胞靶向治疗阿巴西普：通过阻断T细胞共刺激信号抑制免疫反应。研究显示其对干燥综合征的疾病活动度（ESSDAI）有改善作用，尤其对关节炎和部分腺体症状有效。3.雅努斯激酶抑制剂作为新型小分子靶向药物，JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）在阻断多种细胞因子信号传导中发挥作用。初步临床研究表明，JAK抑制剂可改善患者全身症状（如乏力、疼痛）及关节症状，对部分难治性患者显示出良好前景，但其长期安全性及对腺体功能的确切疗效仍需更多大样本研究支持。4.其他靶向药物针对浆细胞分化（如抗CD38单抗）、干扰素通路（如抗IFN-α抗体）的药物正处于临床试验阶段，未来可能为难治性患者提供新选择。七、特殊人群的管理1.合并淋巴瘤的管理干燥综合征患者发生B细胞淋巴瘤的风险是普通人群的5-10倍。对于出现持续腮腺肿大、淋巴结肿大、冷球蛋白血症阳性、单克隆球蛋白峰、低补体血症等症状的患者，需高度警惕淋巴瘤。一旦确诊，应转诊至血液肿瘤科，根据淋巴瘤类型及分期制定化疗方案（如R-CHOP方案）。利妥昔单抗既是治疗淋巴瘤的药物，也可用于控制伴发的干燥综合征病情活动。2.妊娠与生育管理干燥综合征多见于育龄期女性。抗SSA和/或抗SSB抗体阳性孕妇存在胎儿发生新生儿狼疮综合征（NLE）及先天性心脏传导阻滞（CHB）的风险。孕前咨询：建议抗体阳性的女性在病情稳定、低剂量激素维持下妊娠。孕期监测：对于抗SSA/SSB阳性者，孕期需严密监测胎儿超声心动图（特别是孕16-28周）。预防性治疗：对有CHB生育史或胎儿出现I度房室传导阻滞的孕妇，建议使用氟化可的松或地塞米松，可穿透胎盘屏障保护胎儿。羟氯喹具有降低CHB发生风险的作用，建议孕期持续服用。3.老年患者老年患者常合并心脑血管疾病、骨质疏松等，在选用糖皮质激素及免疫抑制剂时需权衡利弊，优先选择副作用较小的药物，并加强预防感染和骨质疏松的辅助治疗。八、中西医结合诊疗建议干燥综合征在中医学中多归属于“燥痹”范畴。中医认为其病机多为素体阴虚，燥毒伤津，气阴两虚，瘀血阻络。中西医结合治疗可提高疗效，减少西药副作用。1.辨证论治阴虚内热证：证见口干咽燥，眼干少泪，五心烦热，舌红少苔。治宜滋阴清热，方用沙参麦冬汤或知柏地黄丸加减。气阴两虚证：证见口眼干燥，神疲乏力，气短懒言，易感冒。治宜益气养阴，方用生脉散合增液汤加减。湿热瘀阻证：证见腮腺肿痛，肢体关节红肿热痛，小便短赤。治宜清热祛湿，活血通络，方用四妙散合桃红四物汤加减。2.中成药与外治法雷公藤多苷片、白芍总苷胶囊等具有调节免疫作用，可辅助改善关节痛和免疫指标。针灸（如太溪、三阴交等穴位）及中药熏蒸对缓解局部症状有一定帮助。需注意雷公藤制剂对生殖系统及肝肾功能的影响，需在医生指导下使用。九、随访监测与预后管理干燥综合征是一种慢性病程，需终身随访。随访频率取决于病情活动度及药物副作用风险。1.随访内容症状评估：定期询问口干、眼干、乏力、疼痛等症状变化。体征检查：包括唾液腺检查、淋巴结触诊、关节检查等。实验室检查：血常规、尿常规、肝肾功能、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白、补体C3/C4、类风湿因子。建议每3-6个月复查一次。影像学及特殊检查：对于肺受累者，每年复查高分辨率CT或肺功能；肾受累者监测尿pH、电解质。2.预后指标预后不良的相关因素包括：低补体血症、混合性冷球蛋白血症、单克隆丙种球蛋白病、严重低细胞血症、持续性腮腺肿大、皮肤紫癜以及神经系统受累。上述患者需作为