局部进展期结直肠癌新辅助治疗专家共识（2025版）

局部进展期结直肠癌新辅助治疗专家共识（2025版）前言结直肠癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其中局部进展期结直肠癌的治疗策略一直是临床关注的焦点。随着医学研究的深入，特别是免疫治疗、靶向治疗以及全程新辅助治疗模式的兴起，LARC的治疗格局发生了深刻变革。为了进一步规范临床实践，提高患者的生存率和生活质量，基于最新的循证医学证据，结合我国的临床实际，特制定本共识。本共识旨在为临床医生提供关于局部进展期结直肠癌新辅助治疗的权威指导，涵盖诊断、风险评估、治疗策略选择、疗效评估及随访管理等关键环节，强调多学科团队（MDT）在决策中的核心作用，推动个体化精准治疗的实施。一、诊断与临床分期精准的诊断与分期是制定合理新辅助治疗方案的前提。临床分期应综合应用影像学检查、病理学检查及内镜评估等多种手段。1.影像学检查高分辨率盆腔MRI是评估直肠癌局部分期的金标准。它能够清晰显示肿瘤侵犯肠壁的深度（T分期）、直肠系膜筋膜（MRF）受累情况、肠壁外血管侵犯（EMVI）以及肿瘤下缘与肛缘的距离，这对于判断能否保肛以及是否需要术前放化疗至关重要。对于结肠癌，增强CT是评估原发灶、区域淋巴结及远处转移的首选方法。胸部CT应作为常规检查以排除肺转移。超声内镜（EUS）对于早期直肠癌（T1-T2）的分期具有较高价值，但在T3/T4肿瘤的评估中，MRI更具优势。2.病理与分子分型所有确诊患者在进行治疗前，均应获取明确的病理学诊断。对于准备接受治疗的局部进展期结直肠癌患者，推荐进行分子标志物检测，特别是错配修复蛋白（MMR）状态或微卫星不稳定性（MSI）检测。dMMR/MSI-H状态不仅预示着较好的预后，更是决定是否采用免疫治疗的关键指标。此外，RAS和BRAF基因状态对于后续靶向治疗的选择具有重要的参考价值，虽然在新辅助阶段尚未普及靶向治疗，但在制定全身治疗方案时需预先考虑。3.多学科评估（MDT）对于所有局部进展期结直肠癌患者，治疗前必须经过MDT讨论。MDT团队应包括结直肠外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、内镜科及护理专家。讨论重点在于肿瘤的精准分期、高危因素识别、治疗目标设定（如提高R0切除率、保肛、器官保留等）以及新辅助治疗方案的选择，避免治疗不足或过度治疗。二、风险分层与治疗目标并非所有的局部进展期结直肠癌患者都需要接受相同强度的新辅助治疗。根据复发风险的不同，可将其分为低危、中危和高危组，从而制定差异化的治疗策略。1.直肠癌风险分层直肠癌的风险分层主要依据MRI评估的T分期、N分期、EMVI状态、MRF状态以及肿瘤相对于肛提肌的位置。低危组：通常指cT3a/b期且无EMVI、MRF阴性、系膜内淋巴结可疑受累的患者。中危组：包括cT3c/d期、cT4a期、存在EMVI阳性或系膜内淋巴结明显受累，但MRF未受累的患者。高危组：指MRF阳性、cT4b期、侧方淋巴结可疑受累或巨大的系膜外淋巴结肿大的患者。此类患者局部复发风险极高，需要强化的局部治疗。2.治疗目标设定治疗目标的设定应贯穿治疗全过程。根治性切除：通过新辅助治疗缩小肿瘤，降低分期，实现R0切除。器官保全：对于低位直肠癌，通过新辅助治疗达到临床完全缓解，有望实施“观察等待”策略，避免永久性造口。降低复发风险：清除微转移灶，降低局部和远处复发率，延长无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。三、dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌的新辅助治疗约5%的转移性结直肠癌和10%-15%的早期结直肠癌为dMMR/MSI-H型。此类患者肿瘤突变负荷高，免疫原性强，对传统放化疗不敏感，但对免疫检查点抑制剂反应良好。1.免疫检查点抑制剂的应用对于dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌，新辅助免疫治疗已成为重要的治疗选择。多项临床研究（如NICHE研究）显示，短程的免疫治疗（如抗PD-1单药或联合抗CTLA-4）即可获得显著的病理缓解，甚至病理完全缓解。推荐方案：推荐使用程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂进行新辅助治疗。对于肿瘤负荷较大或需要快速退缩的患者，可考虑PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂。治疗周期：建议术前免疫治疗周期为2-4个周期，末次用药后4-6周进行手术评估。2.免疫治疗与传统治疗的对比对于dMMR/MSI-H患者，传统的新辅助放化疗不仅病理缓解率低，且可能带来不必要的毒副作用。因此，共识强烈推荐对于此类患者，应优先考虑新辅助免疫治疗，避免使用氟尿嘧啶类单药化疗或常规放化疗，除非免疫治疗不可及或存在禁忌。四、pMMR/MSS局部进展期结直肠癌的新辅助治疗pMMR/MSS（proficientmismatchrepair/microsatellitestability）是结直肠癌最常见的类型，占比约85%-90%。此类患者对免疫治疗反应不佳，目前新辅助治疗仍以化疗和放疗为主。1.局部进展期直肠癌的治疗策略全程新辅助治疗（TNT）：TNT模式是指在手术前完成所有的计划化疗和放疗。与传统模式（术后辅助化疗）相比，TNT可以提高治疗依从性、更早控制微转移灶，并增加肿瘤退缩的概率。对于中高危直肠癌患者，TNT已成为推荐的治疗模式。模式选择：主要包括“诱导化疗+放化疗+手术”和“放化疗+巩固化疗+手术”两种模式。目前证据支持两种模式均可，可根据患者身体状况和肿瘤退缩意愿选择。化疗方案：推荐以氟尿嘧啶类药物（如卡培他滨、5-FU）联合奥沙利铂（CAPOX或FOLFOX）为基础的方案。对于高危患者，可考虑三药联合方案（FOLFOXIRI），但需密切关注毒副作用。短程放疗（SCRT）与长程放化疗（LCRT）的选择：长程放化疗：常规剂量为45-50.4Gy，分25-28次，同期联合氟尿嘧啶类药物（卡培他滨或持续输注5-FU）。其优点是肿瘤退缩明显，适用于追求降期保肛或肿瘤位置极低的患者。短程放疗：剂量为5Gy×5次。近期研究表明，SCRT序贯化疗（TNT模式）在疗效上不劣于LCRT，且放疗时间短，便利性高。对于不能耐受长程放化疗或医疗资源受限的地区，SCRT是优选方案。2.局部进展期结肠癌的治疗策略对于结肠癌，新辅助治疗的价值目前尚存争议，主要适用于高风险患者。高危因素：包括cT4、肠梗阻/穿孔、区域淋巴结数目较多、可疑的MRF受累等。治疗方案：推荐采用3-4个月的术前化疗，方案首选CAPOX或FOLFOX。对于身体状况较好的高危患者，可考虑FOLFOXIRI方案。新辅助化疗后需重新评估分期，决定手术时机。五、放疗技术的优化与靶区勾画放疗是局部进展期直肠癌新辅助治疗的重要组成部分。精确的放疗计划和靶区勾画是保证疗效、减少周围脏器损伤的关键。1.靶区定义GTV（肿瘤靶区）：包括MRI和直肠指检确定的肿瘤本身以及任何受累的淋巴结。CTV（临床靶区）：包括GTV、直肠系膜、骶前间隙、髂内淋巴结引流区（对于T4或肿瘤位于腹膜返折以下的患者，需包括髂外淋巴结；对于侧方淋巴结可疑受累者，需包括闭孔淋巴结）。PTV（计划靶区）：在CTV基础上外放，通常为0.5-1.0cm，根据摆位误差确定。2.放射治疗技术推荐采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）/容积旋转调强放疗（VMAT）。IMRT/VMAT能够更好地优化剂量分布，保护小肠、膀胱、股骨头等危及器官，降低急性和晚期毒性反应。3.剂量学限制在进行放疗计划设计时，必须严格控制危及器官的受照剂量。例如，小肠V50（接受50Gy照射的体积）应小于5%-10%，膀胱V50应小于50%，股骨头V50应小于5%-10%。六、治疗期间的监测与毒性管理新辅助治疗期间密切的监测和积极的毒性管理，对于保证患者完成治疗计划至关重要。1.血液学毒性化疗和放疗均可引起骨髓抑制。建议每2周监测一次血常规。对于出现3-4级中性粒细胞减少的患者，应给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，并根据情况调整化疗药物剂量。血小板减少和贫血也应及时对症处理。2.胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻是常见的胃肠道反应。推荐预防性使用5-HT3受体拮抗剂止吐。对于腹泻患者，应区分感染性或非感染性，给予洛哌丁胺等止泻药物，并注意补液和电解质平衡。严重腹泻可能需要暂停治疗。3.放射性直肠炎和皮炎患者在放疗期间可能出现里急后重、粘液血便等直肠炎症状，轻者可给予肠道益生菌、蒙脱石散等保留灌肠，重者需暂停放疗。放射性皮炎应保持皮肤干燥清洁，避免摩擦，可使用皮肤保护剂。4.神经毒性奥沙利铂引起的神经毒性是常见的剂量限制性毒性。在治疗期间应注意询问患者有无麻木、刺痛感。对于出现2级以上神经毒性的患者，应考虑停用奥沙利铂，改以氟尿嘧啶类药物维持或暂停治疗。七、疗效评估与手术时机的选择新辅助治疗结束后，需要进行全面、规范的疗效评估，以决定下一步治疗策略。1.评估方法临床评估：包括直肠指检，了解肿瘤大小、质地、活动度的变化。影像学评估：推荐再次进行盆腔MRI和胸腹盆腔CT。MRI在评估肿瘤退缩程度（基于mrTRG分级）方面具有重要价值。PET-CT对于残余病灶的活性判断有一定帮助，但不作为常规推荐。肿瘤标志物：CEA和CA19-9的变化趋势可作为辅助参考指标。2.临床完全缓解的评估与“观察等待”策略对于新辅助治疗后直肠指检未触及肿块、MRI显示肿瘤消失或仅留纤维瘢痕且无淋巴结转移证据、肠镜活检阴性的患者，可判定为临床完全缓解。“观察等待”策略：对于达到cCR且有强烈保肛意愿的患者，在充分知情同意的前提下，可采取“观察等待”策略，暂不行手术，进入严密的随访监测。此策略需谨慎选择，并在有经验的中心开展。3.手术时机长程放化疗后：通常建议间隔5-12周进行手术。间隔时间过短，肿瘤退缩不充分；间隔时间过长，可能增加纤维化导致的手术难度。对于采用TNT模式的患者，手术应在巩固化疗结束后4-6周进行。短程放疗后：传统建议在放疗后1周内手术。然而，若SCRT后序贯了全量化疗，手术时机则推迟至化疗结束后4-6周。八、特殊人群的治疗考量1.老年患者老年患者生理机能减退，合并症多，治疗耐受性下降。在制定新辅助方案时，应进行综合老年评估（CGA）。对于一般状况较差的老年患者，可考虑单药化疗（如卡培他滨）联合放疗，或单纯短程放疗，适当降低治疗强度，避免过度治疗。2.伴有肠梗阻或穿孔的患者此类患者属于急症，通常需要先行急诊手术（如造瘘或切除）。术后根据病理分期，决定是否行辅助放化疗。对于部分可解除梗阻的患者（如放置支架），也可尝试桥接治疗，通过新辅助治疗降期后再手术，以提高R0切除率。3.合并其他基础疾病对于肝肾功能不全、心脏疾病患者，需调整化疗药物剂量或选择非肾脏代谢、低心脏毒性的药物，并加强监测。九、微小残留病灶（MRD）检测在辅助治疗决策中的探索意义随着液体活检技术的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的MRD检测手段，在结直肠癌术后复发风险评估中显示出巨大潜力。1.新辅助治疗后MRD状态的意义研究表明，新辅助治疗结束后或手术后ctDNA仍为阳性的患者，复发风险极高。这部分患者可能属于对常规治疗不敏感的难治性群体，需要接受更强化的辅助治疗或进入临床试验。2.指导辅助治疗对于新辅助治疗后病理完全缓解或部分缓解，且术后ctDNA阴性的患者，可能存在免除辅助化疗的可能，从而避免过度治疗。相反，对于ctDNA持续阳性的患者，即使病理分期较好，也应推荐辅助化疗。虽然目前基于ctDNA的决策尚未成为标准推荐，但在临床研究中已展现出广阔前景，未来有望纳入常规诊疗路径。十、总结与展望局部进展期结直肠癌的新辅助治疗已进入多模式、个体化的精准时代。本共识强调基于精准分期的风险分层，对于dMMR/MSI-H患者推荐免疫治疗，对于pMMR/MSS患者推荐TNT模式或短程放疗序贯化疗。通过MDT协作，优化治疗组合，在追求根治性切除的同时，最大限度地保留器官功能和生活质量。未来，随着更多临床研究数据的公布，特别是MRD动态监测、新型靶向药物及免疫治疗组合的探索，LARC的治疗策略将进一步优化，最终实现患者生存获益的最大化。附表：局部进展期直肠癌新辅助治疗推荐方案一览表分子分型风险分层推荐治疗模式具体方案备注dMMR/MSI-H不论新辅助免疫治疗PD-1抑制剂±抗CTLA-4抑制剂（2-4周期）避免单纯放化疗，建议手术间隔4-6周pMMR/MSS低危短程放疗或长程放化疗1.SCRT(5Gy×5次)+手术2.LCRT(50.4Gy/28f+卡培他滨)+手术适合T3a/b且无高危因素者pMMR/MSS中危TNT模式1.诱导化疗(CAPOX×4)+LCRT+手术2.LCRT+巩固化疗(CAPOX×4)+手术推荐首选，提高病理缓解率pMMR/MSS高危强化TNT模式双药或三药化疗(FOLFOXIRI)+LCRT+手术针对MRF(+)、cT4b等，需关注毒性pMMR/MSS极低位（追求保肛）LCRT+间隔期化疗LCRT+间隔期密集化疗(如CAPOX×2-4)+评估手术或W&W增加降期保肛机会，严格评估cCR附表：新辅助治疗期间常见毒性反应及处理原则毒性反应分级处理原则中性粒细胞减少1-2级继续原方案治疗，密切监测血常规。3-4级