抗结核药物.ppt

1、第二节抗结核药物,Tuberculostatics,分类-来源,合成抗结核药异烟肼对氨基水杨酸乙胺丁醇抗结核抗生素,抗结构抗生素,氨基糖苷类链霉素、卡那霉素利福霉素环丝氨酸紫霉素卷曲霉素,硫酸链霉素,抗结核病的常用药物与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质合成受到抑制临床上用于治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效,主要学习内容,异烟肼,异烟肼,Isoniazid雷米封,结构与命名,4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）,发现-PAS,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸

2、对结核杆菌有选择性抑制作用,发现-氨硫脲,合成具有-NH-CHS基团的化合物得到具有抗结核活性的药物氨硫脲,发现-异烟醛缩氨硫脲,将氮原子从苯核外移到苯核上得到异烟醛缩氨硫脲,发现-Isoniazid,中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用Isoniazid成为抗结核的首选药物,理化性质,1，与金属离子络合2，稳定性3，碱性液中分解4，还原性,与金属离子络合,与铜离子酸性条件成一分子螯合物，呈红色pH7.5时，成两分子螯合物,稳定性,微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色配制时，应避免与金属器皿接触本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼毒性增

3、大，变质后不可药用,碱性溶液中,还原性,弱氧化剂氧化生成异烟酸，放出氮气如在酸性条件下用溴、碘、溴酸钾等与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银,作用,对复制的病原微生物有杀死作用对非复制的病原微生物只有抑制作用使用Isoniazid，结核杆菌失去耐酸性,作用机理之一,不十分清楚Isoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物异烟酸代替烟酸被结合到NAD+中，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应,作用机理之二,通过阻断去饱和酶的作用，使细菌的耐酸性丧失Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则

4、是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性,构效关系研究,吸收,口服迅速被吸收应空腹使用食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收例如氢氧化铝凝胶包括病灶在内的各种组织均能很好吸收,代谢,代谢-N-乙酰化,大部分代谢为失活物质主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排除N-乙酰异烟肼的活性仅1乙酰化作用受到乙酰化酶控制乙酰化速度的差异对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量注意人种差异,代谢-水解、结合,Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼Isoniazid与甘氨酸结合在尿中可以检出20-40的Isoniazid甘氨酸结合体。异烟酸可能是乙酰异烟肼水解的产物,代谢-肝毒性,水解产物乙酰肼，被N-乙酰化转移酶酰化成二乙酰肼乙酰肼具肝毒性乙酰肼被认为是微