临床生物化学课件模板-065(共95)

1、临床生物化学 课件模板-65,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,多神经炎（多发性周围神经炎）又称末梢性神经炎，是一类周围神经的多病因性疾病，为肢体远端的多发性神经损害。临床表现主要有肢体远端对称性的感觉、运动障碍，伴有肢体的出汗、血管舒缩和皮肤营养的损害。其病因有各种急或慢性感染、营养缺乏与代谢障碍、毒物、变态反应、胶原疾病、癌症及遗传性疾病。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,其中营养和代谢障碍最为多见。 （一）营养性多神经炎 丙酮酸是糖代谢的中间产物，丙酮酸氧化脱羧过程中需有丙酮酸脱氢酶复合体（包括：丙酮酸脱氢酶、二氢硫辛酰胺转乙

2、酰酶及二氢硫辛酰胺脱氢酶）和辅酶A、NAD+、FAD、硫辛酸、焦磷酸硫胺素（TPP）及Mg2+等辅因子参加。当毒物（砷化物）进入体内，可抑制二氢硫辛酰胺转乙酰酶活性，若体内缺乏维生素B1，使TPP生成障碍，则抑制丙酮酸脱氢酶活性，其结果是丙酮酸氧化脱羧反应受阻，神经组织中可见大量丙酮酸蓄积。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,同时，三羧酸循环中的琥珀酸氧化脱羧反应亦受阻，导致糖代谢障碍。人类的维生素B1缺乏性神经炎，在急性期血中丙酮酸常增高。临床症状不明显的病人，使用丙酮酸耐量或葡萄糖负荷试验可测出丙酮酸含量增高或耐量减低。几乎有50的病人在60分钟或90分钟后血

3、中丙酮酸含量仍然高于正常，其中部分病人血中乳酸含量也增高。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,红细胞中转酮基酶（TKA）活性比正常人明显下降，这是因为磷酸戊糖途径中TKA需要TPP作为辅因子。维生素B1缺乏，TKA活性降低，影响磷酸戊糖途径的代谢。正常神经组织中TKA活性以脑桥和脊髓白质最高，当脑中TKA活性降低到正常值的58以下时，神经系统症状和体征即不可恢复，说明转酮基作用的缺陷似乎比丙酮酸代谢异常的逆转更为困难。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,长期饮酒可引起多神经炎，这主要是由于慢性胃炎或胃肠功能紊乱，以致呼吸和利用维生素B

4、1的功能失调所致。酒精性神经炎的病人几乎1/2左右常伴有胃酸减低或缺失，部分病人血中硫胺或TPP的水平下降，同时血中丙酮酸含量明显增高。 烟酸及维生素B12缺乏亦可有多神经炎出现，有些还可有周围和中枢神经脱髓鞘病理改变，其发病机制还不太了解。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,（二）代谢性多神经炎 糖尿病是全身性的代谢病，并发神经炎很可能是继发于糖和脂代谢的紊乱，其中维生素B1缺乏和血管变性等因素可能有一定作用，与周围神经中枢神经递质的代谢和转运也有密切关系。从实验性糖尿病模型发现：糖类在周围神经中积累：实验动物的坐骨神经中有大量糖类物质累积，如葡萄糖浓度达正常时

5、的6倍，果糖为12倍，山梨醇达23倍，而血中葡萄糖仅为正常时的4.5倍。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,周围神经中肌醇类含量减少，若在膳食中加入肌醇则神经传导速度可以好转。有髓纤维内脂和蛋白质合成下降：用同位素标记示踪研究发现有髓纤维的脑苷脂、甘油磷脂和胆固醇合成速度明显减慢，但降解速度保持不变。标记亮氨酸掺入蛋白质实验发现蛋白质合成速度下降。神经递质的轴浆转运受阻：链脲佐菌素注入大鼠四周后，其周围神经轴素对神经递质及有关酶的转运作用明显受损，标记亮氨酸掺入蛋白质的速度在脊神经根中也下降40，甚至逆向性转运也受干扰。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、

6、多神经炎的生物化学：,卟啉性多神经炎多见于急性间歇性卟啉症，患者体内卟啉代谢紊乱，尿中排出大量卟啉或卟啉原，同时出现四肢疼痛和对称性的运动感觉型周围神经病损，严重者3-5天内可发展成四肢弛缓性瘫痪。实验室检查尿中胆色素原排出增多，红细胞中尿卟啉原合成酶活性明显降低，仅为正常值的50左右。患者的神经轴素和髓鞘发生变性，其机制不太清楚，推测可能是卟啉类色素在神经组织中积累过多，影响神经的传导功能和髓鞘的正常代谢。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,遗传性共济失调型多神经炎（Refsum病）是由代谢障碍所引起。由于-氧化酶缺乏，植烷酸在体内不能降解，沉积于神经组织中，临

7、床表现为儿童期开始感觉运动型多神经损害，同时伴视、听力减退、共济失调、皮肤鱼鳞癣及骨骼发育异常等，病人血清植烷酸明显升高，CSF中蛋白质偏高。 脂蛋白代谢异常型多神经炎现已发现有两种类型：-脂蛋白减低（Tangier病），是一种常染色体隐性遗传病，特点是血清中HDL含量明显减少，磷脂和胆固醇也减少，而TG含量增高。,临床生物化学：二、多神经炎的生物化学,二、多神经炎的生物化学：,-脂蛋白缺失（Bassen-Kornzweig病，棘状红细胞增多症），也是一种常染色体隐性或显性的遗传代谢病，其特征是儿童或青年期出现周围神经损害，有下肢感觉型共济失调，眼底网膜色素变性。患者血清LDL缺乏或降低，胆固

8、醇和磷脂类低于正常值。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，多见于中年人以上的中枢神经系统变性疾病，主要病变在黑质和纹状体，其临床特征是随意运动减少，肢体震颤，肌强直及正常姿势反射丧失。而由脑炎、动脉硬化、梅毒、化学物质中毒或基底节肿瘤所引起的另称帕金森氏综合征。帕金森病的代谢缺陷主要表现在黑质及纹状体通路中DA能神经元的退变和消失。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,近年的研究发现该病不仅仅限于DA能神经元，可牵涉到十多种神经递质和肽类。 早在半个多世纪以前，本病可见

9、黑质-纹状体中神经元的退变和消失，近20多年的研究进展,发现患者尸体脑中纹状体内的DA和NE含量比正常人减少。在一侧帕金森病患者脑中也表现相应侧DA含量明显下降。证明病人脑组织存在单胺类，特别是DA代谢缺陷。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,在尾核、壳核等部位同样发现多巴脱羧基酶（DOPA-DC）活性下降，代谢物高香草酸（HVA）含量减少。黑质胞体和纤维的缺失愈严重，酶活性和HVA的改变也愈明显，病人CSF中HVA含量普遍较低。DA及HVA减少的程度与黑质细胞丧失的程度成正比，即与PD的主要病理改变成正比。 在新纹状体中存在抑制性的DA和兴奋性的Ach之间的功能

10、平衡机制，PD患者，由于DA释放减少，而Ach的功能相对占优势，应用有中枢性作用的胆碱能药物时，PD症状加重，用抗胆碱能药物时则改善。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,有人提出，PD的发生与5-HT组胺系统平衡失调有关，PD患者的5-HT减少而组胺相对增多，应用5-HT前体5-羟色氨酸或抗组胺药物可治疗PD。 抑制性递质GABA大量存在于黑质及新、旧纹状体中，新纹状体的小神经元合成GABA再运输至黑质。PD患者这些部位中的GABA含量减少，可能与小神经元丧失有关。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,PD病人大脑皮层及皮层下NE及其代

11、谢产物MHPG（3-甲氧-4-羟基苯乙二醇）均降低，可能由于脑干蓝斑神经元破坏，导致背侧上行NE能神经元变性。大脑皮层特别是蓝斑的NE减少对出现的智能障碍及抑郁症状可能起一定作用。 神经肽的失调可能与PD有关。缩胆囊肽（CCK-8）在黑质中大约减少30。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,甲硫氨酸脑啡肽（met-en）在黑质中减少70，在壳核及苍白球中减少50。亮氨酸脑啡肽（Len-en）在壳核及苍白球区减少30-40。P物质在黑质与苍白球区减少约30-40，提示在苍白球及纹状体黑质系中含这种肽的神经受损。生长抑素在额叶及海马皮层减少30-50，这与智能衰退有关。

12、,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,80年代初，有些吸毒者注射不纯的海洛因制剂而产生非常类似PD的症状，经研究发现其不纯物N-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）进入中枢神经系统后，在神经胶质细胞及5-HT神经元内，经MAO-B催化形成MPP+（1-甲基-4-苯吡啶离子），后者与单胺递质的特异性物质结合进入DA及NE神经元，从而抑制线粒体的NADH：CoQ还原酶（复合体）的活性，干扰ATP合成，导致神经元的慢性死亡。,临床生物化学：三、帕金森病的生物化学,三、帕金森病的生物化学：,近年来，发现PD病灶氧自由基清除酶活性降低，黑质的脂质过氧化物增多。M

13、AO-B活性随年龄而增强，使H2O2形成增多，其结果是局部氧自由基过量形成，导致线粒体DNA损伤，复合体活性降低。 目前，已确信PD病人除有中枢DA明显降低外，同时有多种神经递质的失调及不少神经肽的减少。根据神经递质和神经肽的降低，才能了解临床复杂的症状。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,癫痫症是最常见的神经系统疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人约有5人。癫痫症不是一个独立的疾病，是由各种不同病因所引起的一种反复发作的临床症候群。有关癫痫的生化代谢研究虽然从17世纪就开始进行探索，研究资料很多，但其系统的理解与探讨仍有限。 （一）脑能量代谢变化 癫痫发作活动的开

14、始几分钟内，大脑葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，脑乳酸盐聚积。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,在持续发作整过程中，即使大脑氧供应充分，脑乳酸盐也增加，局部脑皮质及小脑在发作时葡萄糖利用率均增高。由于大脑葡萄糖代谢增快，氧需要量增加，因而发作的头几分钟内大脑葡萄糖及氧含量迅速下降，在发作2小时内脑皮质葡萄糖浓度一直低。癫痫全身发作头几秒钟内，脑磷酸肌酸浓度降低，而肌酸升高，ATP浓度稍降低。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,实验证明，癫痫发作时，脑血流量（CBF）、脑氧新陈代谢率（CMRo2）及葡萄糖利用率（CMRg1）增加与持续发作时间有关。有关大

15、脑生化改变见表13-2： 表13-2 癫痫发作时生化变化 大脑早期晚期系统早期晚期乳酸盐动脉氧分压ATP乳酸盐GABA血糖氨K+谷氨酸盐非酯化脂肪酸 早期：发作5分钟晚期：发作后30-120分钟 增加；降低；无改变 （二）神经递质的改变 5-HT 有人报告利血平能减少5-HT合成，促使癫痫发作，适量使用5-HT可抗癫痫。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,测定5-HT代谢产物羟吲哚乙酸（5-HIAA），可见癫痫患者CSF内5-HIAA含量降低，其中原发性及头痛型癫痫病人脑脊液内5-HIAA降低更为显著。 多巴胺测定癫痫病人脑脊液中儿茶酚胺发现患者脑脊液内多巴及多巴胺显著降

16、低，而酪胺及对羟苯-羟乙胺却增加。因为脑内酪氨酸多巴胺肾上腺素代谢途径活性降低，酪氨酸酪胺对羟苯-羟乙胺侧路途径活性代偿性增加所致。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,对癫痫大脑皮质病灶切除组织中多巴胺的测定，呈现癫痫病灶的多巴胺比其周围组织显著减少。有人报告癫痫鼠（EI）新纹状体及横隔核内多巴胺含量低，脑室内用氯化钙后含量增加，多巴胺含量增加的脑区就是钙调素及酪氨酸羟化酶高水平分布区。EI鼠脑生物胺含量低可能与其通过中枢性钙-钙调素依赖性生物胺合成机制的钙离子水平受损有关，因而增加了EI鼠癫痫抽搐的易感性。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,临床测

17、定癫痫病人脑脊液中的多巴胺代谢物HVA可见降低。 乙酰胆碱（Ach）多数人认为脑内Ach变化可能是激发癫痫发作的一个因素，分别给猫及鸡脑内注入少量Ach可导致癫痫发作。将Ach与抗胆碱酯酶药共同作用于大脑皮质，可观察到皮质细胞有规律地产生癫痫样放电。癫痫发作时，患者脑脊液及血液中Ach含量均显著增高，尤在即将发作时Ach上升更显著。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,有人对癫痫患者血清、脑脊液胆碱酯酶活性与各种临床特征进行比较分析，评价Ach-AchE系统在癫痫发病中的作用，其实验结果是86.8患者血清胆碱酯酶活性显著升高。有疗效者AchE活性高，无疗效者酶活性较低。9例

18、手术者中7例术前AchE活性升高，8例术后酶活性降低。 -氨基丁酸（GABA）钴引起猫实验性癫痫发作时，大脑皮质GABA含量降低，降低程度与癫痫发作程度一致。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,GABA局部置于大脑皮质或注入颈动脉及脑室内能提高化学性癫痫阈值与听源性发作阈值。脑池内注射GABA能抑制脑内因注射谷氨酸与吡哆醛-5-磷酸所引起的癫痫发作。癫痫患者脑脊液中GABA水平有明显降低，而且脑脊液中GABA水平与癫痫患者发作频率有一定关系，抗癫痫药物可使癫痫患者脑脊液GABA水平提高。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,谷氨酸（Glu）谷氨酸是脑内

19、含量最多的一种氨基酸，约为GABA的4倍，对中枢神经系统所有神经元起兴奋作用，现已确定癫痫性脑损害是兴奋性神经递质谷氨酸盐及天冬氨酸盐的兴奋性机制，破坏中枢神经元势能的神经毒素引起。正常状态下脑组织也有积聚谷氨酸的能力，但在癫痫条件下加剧谷氨酸的积聚。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,有关谷氨酸能受体，近年来发现兴奋性氨基酸（EAA）能作用于N-甲基-D-天冬氨酸盐（NMDA）受体而有抽搐活动的作用，因此将EAA视为癫痫触发因子。有人认为癫痫发作强度与谷氨酸量相关，同时与谷氨酸脱氢酶活力升高相一致。 脑肠肽类目前认为脑肠肽是抗癫痫药物最有希望的一类神经肽，其中缩胆囊素（

20、CCK-8）与癫痫发作有关。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,CCK-8能明显促使培养中的大鼠脑皮质突触体释放GABA。对遗传易感性听源性癫痫动物脑室内注入微量CCK-8则产生癫痫发作抑制作用，放射免疫法测定癫痫患者颞叶病灶内CCK含量均见减少。 （三）癫痫与环核苷酸 近年研究发现由刺激诱发抽搐及药物诱发抽搐时，脑内cAMP值及cGMP上升，实验性癫痫病灶组织内cAMP或cGMP值上升。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,环核苷酸在中枢神经系统内参与癫痫发病机制已有较多实验资料证明，动物癫痫抽搐及人类癫痫明显影响脑内环核苷酸水平。目前认为脑组织癫痫

21、样放电，细胞内钙离子浓度增加，激活鸟苷酸环化酶，致癫痫脑内cGMP升高，同时从细胞内释放出生物胺及腺苷作用于突触，引起胞内cAMP含量增加，cAMP又作用于胞膜，改变胞膜离子通透性，减弱神经兴奋性，使发作停止或减弱，因而脑内cAMP水平提高有抗癫痫作用。,临床生物化学：四、癫痫的生物化学,四、癫痫的生物化学：,脑内cGMP在抑制癫痫样放电及扩散的机制中有作用。有人测定癫痫患者脑脊液中cAMP及cGMP含量，其结果是cAMP在发作后第二天明显升高，而cGMP值与癫痫发作准备状态有关。 （四）癫痫与钙离子和钙调素 现已证实钙离子与癫痫的关系，钙离子细胞内流是癫痫发病的基本条件。在细胞水平上，癫痫的共同病理基础是脑神经元异常放电，这种自发性放电是短