雷珠单抗 wAMD 全球临床试验回顾

1、雷珠单抗 wAMD 全球临床试验回顾,M015311110,主要 wAMD 临床试验,固定每月注射: MARINA, ANCHOR 负荷期后随访按需注射: PrONTO （每月随访） 中国固定每月注射：EXTEND II,MARINA：证明雷珠单抗和未治疗组 相比的视力、解剖结构、功能疗效,美国96个中心，双盲，安慰剂对照 临床研究 样本量：716例患有 微小经典型或隐匿型CNV的患者 治疗组（1:1:1）：0.3mg， 0.5mg，安慰剂 观察：24月,研究者初筛患者,读片中心确定病变,微小经典型或隐匿型 （n716）,随机分组1:1:1,安慰剂 （n238）,雷珠单抗 0.3mg （n23

2、8）,雷珠单抗 0.5mg （n240）,Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al. 雷珠单抗 for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:14191431.,试验方案: 每月连续注射雷珠单抗,持续两年,患者被随机分成三组1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰剂,主要结果,末次访视,研究者可以根据病情给予维速达尔治疗，参照标准： 病灶类型转变为经典为主型CNV，或 2次连续随访发现视力丧失20个字母数，微小经典型或隐匿型， 疾病进展， 病灶面积4个DA。,研

3、究结果: 24个月雷珠单抗组 视力提高较对照组达4行,20.3个 字母*,21.4个 字母*,*P0.001 与安慰剂对比,*P0.001 与安慰剂对比,与安慰剂组相比， 雷珠单抗各剂量组视力丧失的患者比例明显降低 90%的雷珠单抗治疗患者视力损失小于15个字母,两年中视力稳定的比例显著高于未治疗组,视力丧失小于15个字母的患者比例,*P0.001 与安慰剂对比,雷珠单抗各剂量组视力提高的患者比例明显高于安慰剂组 大于33的雷珠单抗治疗患者视力提高大于15个字母,两年中视力改善显效比例显著高于未治疗组,视力增加15个字母以上的患者比例,*P0.001 与安慰剂对比,雷珠单抗能够有效降低患者视力

4、丧失致盲的风险,视力损失至法律盲、 严重影响生活的比例，显著低于未治疗组,视力水平低于相当于Snellen视力20/200的患者比例,304,289,327,204*,450,0,基线,12月,基线,12月,安慰剂 (n=15),雷珠单抗总和(n=31),中心视网膜厚度 (m),*p=0.0013 与对照组相比 OCT, 光相干扫描,对包括61例患者的亚组采用OCT评估中心凹视网膜厚度。在第12个月时，治疗组患者的中心凹厚度显著减小，回到接近正常的水平,雷珠单抗恢复正常解剖结构-显著 减少中心视网膜厚度,中心视网膜厚度,视网膜的厚度变化快速，发生于视力改变之前,视网膜厚度的改变,视网膜厚度的改

5、变（m),月,在开始治疗后，视网膜厚度减小的速度看起来很快，甚至早于视力的改善，这表明减轻视网膜水肿和使视网膜厚度正常化可能是提高视力的关键因素,CNV平均总面积（DA),*p0.0001 vs. 假注射,月,治疗组的CNV面积一直保持稳定，而假注射组则显著增大，治疗所产生的这种收益在24个月中持续存在,CNV总面积,雷珠单抗组 有效控制病灶发展，显著优于未治疗组,相对于基线的变化（DA),假注射,随访（月）,在AMD中，血液和体液从脆弱的CNV病变血管中渗漏可造成严重损害。抗VEGF治疗应该能减少这种损害，治疗组渗漏+染色的面积平均减少了大约3个视盘面积，而安慰剂对照组渗漏量增加,雷珠单抗,

6、雷珠单抗,CNV渗漏面积 变化,有效减小渗漏面积，显著优于未治疗组,视觉相关的功能显著提高优于未治疗组,相对于基线的变化 （VFQ 评分）,MARINA:VFQ 近视力,MARINA:VFQ 远视力,MARINA:视力特有依赖性,随访（月）,相对于基线的变化 （VFQ 评分）,MARINA:VFQ 远视力,安慰剂（n=238),随访（月）,随访（月）,假注射（n=238),假注射（n=238),相对于基线的变化 （VFQ 评分）,近视力 阅读报纸等普通读物 视力好到足以进行烹饪和缝纫等活动 从排列紧密的架子上找到东西 远视力 出去看电影、玩或进行体育运动,阅读街道两旁的标示或街道名称 夜间走下

7、台阶、楼梯或路侧石 视觉特有的依赖性 大多数时间呆在家中 过度依赖他人帮助 依赖他人指导,雷珠单抗0.5mg (n=240),雷珠单抗0.5mg (n=240),雷珠单抗0.3mg (n=238),雷珠单抗0.3mg (n=238),雷珠单抗0.3mg (n=238),雷珠单抗0.5mg (n=240),诺适得不良事件发生率低,眼部严重不良事件,全身严重不良事件,MARINA 结论： 雷珠单抗不良事件少，快速提高且稳定视力,眼部严重不良事件发生率1-2%，与对照组无显著性差异 3个治疗组非眼部并发症发生率无显著性差异 不良反应间的微小差异有待进一步验证,雷珠单抗治疗微小经典型或隐匿型CNV，可

8、以有效的维持视力，预防视力丧失，并提高视力，较对照组提高4行 雷珠单抗具有很好的安全性,ANCHORE研究： 比较雷珠单抗与PDT标准治疗的疗效差别,83个中心，双盲，PDT治疗对照 临床研究 样本量：423例患 经典为主型CNV 的患者 观察时间：24月,研究者初筛患者,读片中心确定入组,经典主型（n423）,随机分组1:1:1,维速达尔PDT,雷珠单抗 0.3mg （n140）,雷珠单抗 0.5mg （n140）,安慰剂 （n143）,安慰剂PDT,安慰剂PDT,Brown DM, Michels M, Kaiser PK et al. 雷珠单抗 versus verteporfin ph

9、otodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:5765.,试验方案：雷珠单抗连续 每月注射，PDT按需每季注射，持续两年,患者被随机分成三组1:1:1：0.3mg，0.5mg，维速达尔PDT,主要结果,末次访视,24个月雷珠单抗组 视力变化显著优于PDT组,17.9个 字母*,20.5个 字母*,*P0.001 与安慰剂对比,与维速达尔组相比，雷珠单抗各剂量组在24个月内能够有效的维

10、持或提高视力,*P0.001 与维速达尔对比,雷珠单抗 各剂量组视力维持的患者比例明显高于维速达尔组 雷珠单抗 治疗12个月和24个月视力损失小于15个字母的患者比例分别为96%，90%,视力稳定比例 雷珠单抗组显著高于PDT治疗组,视力丧失小于15个字母的患者比例,*P0.001 与维速达尔对比,视力提高显效比例 雷珠单抗组显著高于PDT治疗组,视力增加15个字母以上的患者比例,雷珠单抗 各剂量组视力提高的患者比例明显优于PDT组 大于34的 雷珠单抗 治疗患者视力获得大于15个字母,*P0.001 与维速达尔对比,视力改善至接近 正常视功能比例，显著高于PDT治疗组,视力优于20/40的患

11、者比例,*P0.0001 与PDT对比,雷珠单抗 能够有效预防患者视力丧失致盲的风险,视力损失带来生活困难 的比例，显著低于PDT治疗组,视力水平低于相当于Snellen视力20/200的患者比例,解剖结构改善 雷珠单抗组显著优于PDT治疗组,中心视网膜厚度变化,治疗组的CNV面积一直保持稳定，而维速达尔治疗组则显著增大,雷珠单抗0.3mg (n=137),雷珠单抗0.5mg (n=139),有效控制CNV面积扩大， 雷珠单抗组疗效显著优于PDT治疗组,*渗漏和视网膜色素上皮染色,维速达尔大体上能稳定CNV病变血管的渗漏面积，但采用雷珠单抗治疗可使渗漏面积显著缩小,月,相对于基线的变化（DA）

12、*,*p0.0001 vs. 对照组,雷珠单抗0.3mg (n=137),雷珠单抗0.5mg (n=139),有效减少渗漏面积， 雷珠单抗组显著优于PDT治疗组,视觉相关的功能显著提高优于PDT组,近视力 阅读报纸等普通读物 视力好到足以进行烹饪和缝纫等活动 从排列紧密的架子上找到东西 远视力 出去看电影、玩或进行体育运动 阅读街道两旁的标示或街道名称 夜间走下台阶、楼梯或路侧石 视觉特有的依赖性 大多数时间呆在家中 过度依赖他人帮助 依赖他人指导,雷珠单抗0.3mg (n=137),雷珠单抗0.5mg (n=139),诺适得不良事件发生率各组接近,眼部严重不良事件,全身严重不良事件,眼部严重

13、不良事件在患者中发生率小于1% 安全性表现在三个治疗组不良事件无显著性差异,不良事件各组接近， 与MARINA组及安慰剂组无显著,结论：雷珠单抗疗效优于PDT，能够 大幅提高视力，经典型CNV疗效优于隐匿型,雷珠单抗 的疗效： 可以有效的提高视力 可以有效的预防视力丧失 雷珠单抗每月注射的效果优于维速达尔PDT治疗 与MARINA研究比较，ANCHOR第二年的视力疗效及解剖学参数改变均优于前者 早期诊断：经典型CNV患者更早被诊断 早期视力下降是可逆的 经典为主的CNV患者基线视力水平低，有更高的上升空间,2,4,6,8,10,12,0,+8.7,ANCHOR,+1.3,+0.2,+10.3,

14、+1.8,+6.3,MARINA,+1.5,+4.1,+1.4,+0.7,+4.1,BCVA改变(字母数)*,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,负荷期 （初始连续3月）,维持期,月,* 雷珠单抗0.5mg组,MARINA和ANCHOR发现： 最初3月BCVA改善最显著,是关键窗口,优化给药方式,研究者确定纳入标准,AMD, 年龄相关性黄斑变性; CNV, 脉络膜新生血管生成; CRT, 中心视网膜厚度; OCT, 光相干断层扫描,PrONTO 研究：OCT指导下，负荷期后 每月随访，按需注射，疗效观察，独立研究,单中心、开放标签、前瞻性、非随机、研究者发起试验, 历时2

15、4个月，纳入40例患者 评估OCT指导下雷珠单抗不同给药方案的疗效、持久性和安全性,每月进行评估，个体化OCT-指导下 按需行雷珠单抗再注射,基线、1个月、2个月时予雷珠单抗 0.5 mg注射,继发于AMD的中心凹下 CNV (所有病灶类型)患者; OCT CRT 300 m (N = 40),Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A variable-dosing regimen with intravitreal 雷珠单抗 for neovascular agerelated macular degeneration: year 2 of the

16、 PrONTO Study. Am J Ophthalmol 2009;148:4358.,月,雷珠单抗 0.5 mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,23,24,主要终点,随访*,PrONTO 治疗及随访方案：雷珠单抗3+ 每月PRN（OCT主导决定，没有对照）,两次注射之间的间隔时间不小于4周,负荷期 （初始连续3月）,维持期,由于物流配送差错，试验中前19个受试者，在前3月不同阶段，接受到雷珠单抗0.3mg 注射，而非方案要求的0.5mg （5个1次基线，7个2月2次，7个3月3次）,发现与前次随访结果比较符合以下任意一项 视力下降ETDRS 5个字母 同时OC

17、T显示黄斑积液 OCT在6个方向扫描中任何一条显示中央视网膜厚度增加100um 新的黄斑出血 新的经典型CNV病灶 上月注射后OCT显示积液持续不退 OCT检查任何器质性变化提示黄斑积液复发包括视网膜囊样水肿，视网膜下积液，色素上皮脱离的增大 （第二年新增标准）,Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A Variable-dosing Regimen with Intravitreal 雷珠单抗 for Neovascular Age-related Macular Degeneration: Year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:4358,PrONTO 修订后的再治疗标准：,与基线相比BCVA的平均变化（字母数）,时间(月),16,10,2,0,0,6,12,18,24,12,14,4,6,8,4,10,16,22,2,8,14,20,+10.8,+9.3,1,3,PrONTO 视力疗效： 24月时平均提高11.1个字母,*P0.001较基线视力相比,+11.1,均数标准误,PrONTO 一病例： 左栏垂直右栏水平OCT扫描 中心厚度和视力变化如下 baseline (382 , 20