工业药剂学课件完整版

1、工业药剂学 制药工程系 曲小姝,课程介绍,学时：40 学分：2.5 课程性质：必修 先修课程：物理化学、化工原理、药用高分子材料学 课程内容：主要介绍药物剂型的概念，各种剂型的特点，基本的制备方法及质量标准等内容。,第一章 绪论,第一节 药剂学的概念及重要性,一药剂学概念 药物剂型（dosage form）: 适合于临床应用的最佳给药形式。 药物制剂（pharmaceutical preparation）：将某一种药物制成特定的剂型。 药剂学（pharmaceutics）:是研究药物制剂、剂型的科学，包括： 基本理论（缓控释、透皮理论等） 生产技术（处方设计、制备工艺等） 质量控制（“制备”与

2、“检测”的关系） 合理使用（剂型和制剂的选择等）,处方举例：,红霉素 1亿单位 （主药 ） 淀粉 0.0575Kg （填充剂、崩解剂 ） 淀粉浆（10%） 0.01Kg （粘合剂） 硬脂酸镁 0.0036Kg （润滑剂） 制成 片剂,二药剂学发展的历史回顾 1 我国古代：,2 欧洲古代药剂学： 希腊人希波克拉底（公元前460前-377年）年创立医药学 希腊医药学家格林（公元129-199年）奠定欧洲药剂学基础，各种植物药浸出制剂 工业革命浪潮中，制剂进入大生产，片剂、注射剂、胶囊剂、橡胶硬膏剂等近代剂型出现，各学科发展为药剂学建立了理论基础 1847年德国药师莫尔出版药剂工艺学,3 药剂学在药

3、物研究中的地位 药物的体内过程： 吸收 分布（与靶部位结合） 代谢 消除 改善药物疗效: 对药物自身进行结构改造（药化） 选择合理的剂型、给药途径，增添辅助分子和载体材料（药剂） 如何使药物更好地发挥疗效，就是药剂学研究的内容。,综合和应用，是药剂学最重要的外在特征。 药学基础研究 药物学 药剂学 临床医学 工业化大生产,第二节 药物剂型与DDS,药物剂型系指将药物加工制成适合于患者需要的给药形式，简称剂型。 一 剂型的分类 1 按形态分类：液体剂型，半固体剂型，固体剂型，气体剂型 2 按分散系统分类：溶液型，胶体溶液型，乳剂型，混悬型，气体分散型，微粒分散型，固体分散型,3 按给药途径分类：

4、 经胃肠道给药剂型：溶液剂，乳剂，混悬剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂等。 非经胃肠道给药剂型： 注射给药：静脉注射，肌内注射，皮下注射，皮内 注射，穴位注射等。 呼吸道给药：喷雾剂，气雾剂，粉雾剂 皮肤给药：洗剂，搽剂，软膏剂，贴剂等。 粘膜给药：滴眼剂，滴鼻剂，含漱剂，眼用软膏， 舌下片剂等。 腔道给药：如软膏剂，栓剂，气雾剂等，用于直 肠，阴道，尿道，耳道，鼻腔等。,二 剂型的重要性 1 剂型可改变药物作用的性质 2 剂型能调节药物作用速度 3 改变剂型可降低毒副作用 4 某些剂型有靶向作用 5 剂型可直接影响药效,三 药物传递系统（DDS） 剂型发展的初期只是为了适应给药途径而设计的形态

5、，随着新剂型新技术的发展，人们对药物制剂的理解和认识有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物“配方”(Formulation)，而是一个输送和传递药物的“装置”(Device)。,药物传递系统（drug delivery system, DDS）的概念出现在70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门话题。DDS的研究目的是以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。,第三节 药剂学的分支学科,一 、工业药剂学（Industrial pharmaceutics） 是研究制剂工业生产的基本理论，工艺技 术，生产设备和质量控制的科学，是药剂学 的核心学科。 二、 物理药剂学

6、（Physical pharmaceutics） 是应用物理化学的基本原理和手段研究药学 有关剂型性质的科学，是药剂学体系的理 论基础。,三、 药用高分子材料学（Polymers in pharmaceutics） 主要介绍各种药用的高分子材料。 四、 生物药剂学（Biopharmaceutics） 是研究药物在体内的吸收，分布，代谢与 的机制及其过程，阐明药物，剂型，生物因 素与药效之间关系的科学。于60年代迅速发 展成一门独立学科，是药剂学的重要基础学 科。,五、 药物动力学（Pharmacokinetics） 是采用数学的方法研究药物体内过程动态规律的一 门学科。自70年代发展为一门独立

7、学科后发展十分 迅速，对指导制剂设计，剂型改革，安全合理用药 等提供了量化控制指标。 临床药学（临床药剂学）（Clinical pharmaceutics） 是以患者为对象研究安全，合理，有效用药的科学。与药剂学有一定的联系，但是与病理、药理和药效关系密切，故很难称其为药剂学的分支学科。,第四节 药剂学的研究内容及进展 一 世界药剂学的研究进展： 20世纪50年代 物理药剂学时代（体外论证） 20世纪60-70年代 生物药剂学时代（体内评价） 20世纪80年代 临床药学时代（临床质量评定） 20世纪90年代-21世纪 DDS时代（系统工程制品） “三小”（剂量、毒、副作用） “三效”（速效、高

8、效、长效） “三定”（定量、定时、定位）,二 药剂学的研究内容： 1药剂学基本理论研究 如动力学，流变学，分散体系理论，高分子化学，界面化学等。 2新剂型及新制剂的开发研究 2.1 常规药物剂型及制剂,2.2 药物传递系统 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，在临床治疗中正在发挥重要作用。缓释及控释系统、靶向给药系统是发展的主流。 2.2.1 缓释和控制系统 2.2.2 靶向给药系统的研究 靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，如脂质体，纳米囊，纳米粒，磁导向制剂，热敏感制剂，pH敏感制剂。,3中药制剂的研究 4生物技术药物制剂的研究和开发 5药用新

9、辅料的研究开发 6研究开发制剂的新机械和新设备 7医药新技术的研究开发,第五节 药典与药品标准简介,一 药典 1 概述 药典（Parmacopoeia)是一个国家记载药品标准，规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂出版 药典收载：疗效确切，副作用小，质量稳定的常用药品及其制剂， 规定：质量标准制备要求鉴别杂质检查与含量测定等。,2 中国药典：53，63，77，85，90，95，2000，2005，2010 分两部，一部专门收载中药，二部收载化学药品，抗生素，生物制品及其制剂。 3 国外药典 美国药典 USP 英国药典 BP 日本药局方 JP 国际药典 Ph.Int,二 GMP与GLP GMP

10、 (Good Manufacturing Practice) 药品生产质量管理规范 GLP (Good Laboratory Practice) 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice) 药物临床试验质量管理规范 三 处方药与非处方药 1 处方 系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种书面文件。 法定处方：国家药品标准收载的处方。具有法律约束力。 医师处方：一是对个别病人用药的书面文件。 2 处方药与非处方药 处方药（prescription drug） 非处方药(nonprescription drug)： OTC（Over The Counter）已

11、成为全球通用的非处方药的简称。 红色“OTC”表示为甲类非处方药， 绿色“OTC”表示为乙类非处方药。其中，乙类非处方药更安全些。,作业 1 习题集 2 练习查阅药学类文献 （中国知网,第二章 液体制剂,第一节 概述,一、定义 液体制剂系指药物分散在液体溶剂中形成的液态制剂。其中： 药物：气、液、固 分散方法：溶解、 混悬、乳化 不包括：浸出制剂、注射剂,二、特点,(1) 药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。 (2) 给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。 (3) 便于分取剂量，服用方便。 (4) 减少某些药物的刺激性。 (5) 油或油性药物制成乳剂易服用吸收

12、好 化学稳定性差，携带、运输、贮存不便,三质量要求,(1) 溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。 (2) 浓度准确、稳定、久贮不变。 (3) 分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。 (4) 制剂应适口、无刺激性。 (5) 制剂应具有一定的防腐能力。 (6) 包装容器大小适宜，便于病人服用。,低分子溶液剂,高分子溶液剂 、溶胶剂,混悬剂,乳剂,1nm,1-100 nm,500 nm, 100 nm,四、分类1 按分散系统分类,2 按给药途径分类,内服：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂 外用：洗剂、搽剂、滴鼻剂、滴耳剂、灌肠剂,第二节 液体制剂

13、的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂：,影响药物溶解度的因素：药物的极性与溶剂的极性相似相溶；温度；药物晶型、粒子大小。 （一）极性溶剂 1、水：配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，水性液体制剂需加入防腐剂，且不宜久存。 2、甘油：可内服或外用，外用有保湿作用，还可用于注射，含30%以上有防腐作用。 3、二甲基亚砜（DMSO）：外用，溶解范围广，有“万能溶剂”之称，可促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用，但对皮肤有轻度刺激性。,（二）半极性溶剂,1、乙醇：常用溶剂，20%以上有防腐作用，可注射给药。没有特殊说明时，乙醇指95%（V/V）乙醇。 2、丙二醇：可作为内服及肌肉注射溶剂。 3、PEG

14、（聚乙二醇：环氧乙烷或乙二醇加成得到的分子量小于104的聚合物）：常用PEG300600，在洗剂中，具有一定保湿作用。包括液态、半固态、固态。液态用于注射剂，液体制剂中用于增粘、增稠、助悬。,（三）非极性溶剂,1、脂肪油：常用的非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性药物，多外用，如洗剂、滴鼻剂、搽剂。易酸败，与碱性药物发生皂化反应。 2、液体石蜡：可作口服制剂和搽剂的溶剂。 3、乙酸乙酯：外用，常用作搽剂的溶剂。 如（阿莫罗芬 搽剂）,二、液体制剂的常用附加剂,（一）增溶剂：难溶性药物分散于水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物的溶解度，这种现象称为增溶，加入的表

15、面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质，每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。常用的增溶剂为聚山梨酯类（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯类。,（二）助溶剂：难溶性药物因加入第三种物质形成络合物，复盐或缔合物而使溶解度增加，这第三种物质叫助溶剂。 （三）潜溶剂：为了提高难溶生药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因：两种溶剂间发生氢键缔合；改变了原来溶剂的介电常数。能与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。,（四）防腐剂 液体制剂，特别是以水为溶剂的液体制

16、剂，易被微生物污染而发霉变质，严重影响制剂质量。药典对此有相关规定。 1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液体制剂中添加防腐剂。 2、常用的防腐剂 (pH值为碱性不宜于细菌和真菌生存) 尼泊金类：对羟基苯甲酸酯 甲酯 乙酯 丙酯 丁酯 溶解度减小，抑菌作用增强。,（2）苯甲酸与苯甲酸钠：酸性溶液中抑菌效果较好。防发酵能力强，与尼泊金联用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 （3）山梨酸及其盐（K，Ca）： CH3CH=CHCH= CHCOOH PH=4时效果较好，与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。 （4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，本品在酸性和碱性溶液中稳定。 （

17、5）醋酸氯已定：又称醋酸洗必泰，广谱杀菌剂。 （6）其他：邻苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。,（五）矫味剂 1、甜味剂： 天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。 合成：糖精钠 2、芳香剂：天然香料：植物中提取的芳香性挥发油，如薄荷水、桂皮水。 人造香料：苹果香精、香蕉香精。 3、胶浆剂：具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而能矫味。如阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶。 4、泡腾剂：有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量CO2。,（六）着色剂 1、天然色素：植物性和矿物性色素，可做食品和内服制剂的着色剂。 2、合成色素：价格低廉，大多数毒性比较大。 （七）其他附加剂 在液

18、体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等。,第三节 溶液型液体制剂,包括：低分子溶液剂、高分子溶液剂 一、低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 1、溶液剂：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。如复方碘溶液。 2、糖浆剂：系指含药物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材提取物。,分类： （1）单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）不含任何药物，除可供制备药用糖浆的原料外，还可作为矫味剂和助悬剂。 （2）矫味糖浆：为含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液，主要用作液体制剂的矫味剂。 （3）

19、药物糖浆：为含药物的浓蔗糖水溶液，具有一定治疗作用，含糖量65%以上,制法： （1）溶解法: 热溶法、冷溶法 （2）混合法 3、芳香水剂：芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。 浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。 主要用作制剂的溶剂和矫味剂。,二、 高分子溶液剂 1 溶解性 亲水胶体溶液（亲水胶）：如蛋白质、多糖、纤维素衍生物 高分子非水溶液：玉米朊 2 胶凝性 凝胶：具网状结构，如明胶、琼脂，分散介质被全部包在网状结构中。 凝胶 失水 干胶 弹性（琼脂、明胶） 脆性（硅胶）,第四节 溶胶剂,溶胶剂（sols）：

20、系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系，又称疏水胶体溶液。 溶胶剂中分散的微细粒子（胶粒）大小在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，但水化作用很弱，它们之间存在着物理界面，属热力学不稳定系统。,溶胶双电层结构的意义： 1、电势，胶粒电荷之间斥力，溶胶愈稳定。 2、双电层中的离了有水化作用，所以在胶粒周围形成弱的水化膜，水化膜的存在使胶粒不易合并，增加溶胶的聚结稳定性。 3、加入电解质，扩散层被压缩变薄，把更多的反离子挤进滑动面内，使电势，降至25mv以下时，溶胶产生聚结不稳定性。 4、向溶胶剂中加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，

21、这种胶体称保护胶体。许多高分子化合物的一端吸附在同一个分散相粒子上，或是许多个高分子线团环绕在胶体粒子周围，形成水化外壳，将分散相粒子完全包围起来，对溶胶起到保护作用。,第五节 混悬剂一、概述,1、概念：系指将难溶性固体药物以微粒状态（0.5-10m，有的达50m以上）分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散介质可以为水、植物油。 2、制备混悬剂的条件 在给定体积液体中不能全溶； 两种溶液混合时溶解度降低而析出固体药物时； 使药物产生缓释作用。 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。,3、质量要求 化学性质稳定；混悬剂中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有

22、结块现象；轻摇后应迅速重新分散；粘度适宜；外用混悬剂应容易涂布。,二、混悬剂的物理稳定性,混悬剂主要存在物理稳定性问题，混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。 （一）混悬粒子的沉降速度 服从Stokes定律（斯托克斯沉降定律）： V = 2 r2（ 1-2 ）g/9 其中：v 沉降速度 r 微粒半径 1、2 分别的微粒和介质的密度 分散介质的粘度,由公式可见，为增加混悬剂的动力稳定性，可以： 1、减小微粒半径：药物粉碎越细越好； 2、增加分散介质粘度：加入高分子助悬剂，还可使（1-2） 且可使微粒吸附助悬剂分子而增加亲

23、水性。 （二）微粒荷电与水化 微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。,（三）絮凝与反絮凝 若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的总表面积，即微粒间要有一定的聚集。 1、絮凝：向混悬剂中加入适当的电解质，使电势降低到一定程度（20-25mv）后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，这个过程称絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。 2、反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 3、常用的絮凝剂与反絮凝剂： 枸椽酸盐、枸椽酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物

24、等，多用钠盐。同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以做絮凝剂或反絮凝剂。,4、DLVO理论 微粒之间相互作用的总位能： VT=VA+VR 其中：VT 总位能 VA 吸引位能 VR 电排斥位能 （四）结晶增长与转型 1、结晶增长 2、结晶的转型 使用亚稳定型药物 放置 稳定型药物，改变药物微粒的沉降或结块，也改变生物利用度。 措施：粒度应尽可能均匀粒度分布范围尽量窄；选用较稳定的亚稳定型或稳定型；尽量避免用研磨法减小粒径。,（五）分散相的浓度和温度 浓度，稳定性； 温度：改变药物溶解度和溶解速度、沉降速度絮凝速度。 三、混悬剂的稳定剂 为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附

25、加剂称为稳定剂。 （一）助悬剂：系指能增加分散介质的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。 1、作用：增加分散介质的粘度，稳定性； 增加了粒子亲水性，防止结晶转型。,2、分类： 低分子助悬剂：甘油（外用）、糖浆剂（内服） 高分子助悬剂： 天然高分子助悬剂：树胶类（阿拉伯胶、西黄蓍胶），植物多糖类（海藻酸钠、琼脂）。 合成、半合成高分子助悬剂：纤维素类（MC、CMCNa、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸钠。 硅酸盐类：硅皂土（外用）、硅酸铝、硅酸镁铝（内服外用）。容易水化，吸水膨胀形成高粘度聚合物。 触变胶：凝胶 溶胶，2%硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶。,（

26、二）润湿剂：系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。 1 常用HLB值7-11之间的表面活性剂，降低接触角和表面张力。如聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类（RO(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油类（20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成）、磷脂类（鱼磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH）等。 2 溶剂类：乙醇、甘油 （三）絮凝剂与反絮凝剂,四混悬剂的制备 1 分散法 亲水性药物：干研 加液研磨 加入剩余液体 质硬或贵重药物：水飞法 疏水性药物：与润湿剂研磨 加液研磨 加入剩余液体 2 凝聚法 物理凝聚法： 微粒结晶法：药物的热过饱和溶液在搅拌下加入

27、另一种冷溶剂中，使之快速结晶，得到沉淀物。 化学凝聚法：两种或两种以上的化合物反应生成难溶性药物。,五、混悬剂的质量评定 （一）微粒大小的测定（微粒大小关系到质量、稳定性、药效、生物利用度）：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法。 （二）沉降容积比的测定 沉降容积比：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 F=V/VO=H/HO V、Vo沉降物，混悬剂的容积 H、Ho沉降面，混悬液的高度。 F值越大，混悬剂愈稳定。F值在01之间。 沉降曲线：以H/Ho为纵坐标，以沉降时间t为横坐标。平和缓慢降低可认为处方设计优良。,（三）絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数。 =F

28、/F=（V/VO）/（V/VO）= V/V F絮凝混悬剂的沉降容积比 F去絮凝混悬剂的沉降容积比 值表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。值愈大，絮凝效果越好。 例如：F=0.75 F=0.15 =5 说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂沉降容积比的5倍。,（四）重新分散试验：优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快分散。 （五）电位测定（用电泳法测定）： 25mv絮凝状态；50-60mv反絮凝状态。 （六）流变学测定,第六节 乳剂(emulsions),定义,乳剂系指两种互不相溶的液体， 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。,分散,非均相,一种,另一种,

29、乳剂,特征,热力学不稳定体系聚集 动力学不稳定体系沉降或漂浮,本节研究的主要内容,一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定,一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定,（一）乳剂的组成,一、乳剂的组成、种类、特点,水相 water phase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,基本组成,其他组

30、成,防腐剂、调味剂、,基本型,O/W,W/O,（二）乳剂的种类,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,决定乳剂类型的因素是什么？,乳化剂的种类 乳化剂的性质 相体积比(),根据大小分类,1. 普通乳(emulsion)1100m。 2.亚微乳 (Submicroemulsion) 0.11.0m 3.毫微乳(millimicroemulsion) 10100nm 纳米乳（nanoemulsion) 4.复乳(multiple emulsions) 50m以下 W/O/W ， O/W/O,（三）乳剂的作用

31、特点,液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利 用度高； 油性药物的乳剂计量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少 刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。,二、乳化剂 emulsifier,（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机理,（一）乳化剤的基本要求,有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； 受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,（二）乳化剂的种类,1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类

32、 3. 固体粉末类,1. 高分子化合物,阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) 明胶(gelatin) 磷脂(lecithin) 杏树胶(almond) 胆固醇（cholesterol) 其它 (others),2. 表面活性剂类,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,阴离子型 非离子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂

33、肪酸酯类（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）,非离子型乳化剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药可能,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。,3. 固体粉末类,固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！,90则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。,1辅助乳化剂 2防腐剂 3抗氧剂 4. 甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性

34、，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。,三、乳剂的附加剂,1辅助乳化剂,二种类型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,目的： 防止液滴的合并，提高稳定性。,2防腐剤,苯甲酸、尼泊金类、 山梨醇等。,3抗氧剂,油相用:没食子酸丙酯 抗坏血酸棕榈酸酯 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 二叔丁基对甲酚（BHT）等,水相用:亚硫酸盐类、抗坏血酸等;,4. 甜味剂和香料,为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入甜味剂和香料,参考液体制剂！,四、乳剂的制备及常用设备,（一）乳剂的

35、处方拟定 （二）乳剂中药物加入方法 （三）乳剂的制备方法 （四）常用乳化设备 （五）影响乳化的因素 （六）举例,（一）乳剂的处方拟定,1. 乳剂类型的确定（O/W，W/O） 2油相的选择（O？） 3乳化剂选择 （1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂 （3）混合乳化剂的选择,混合乳化剂中HLB值的调节,HLB亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance),亲油性,亲水性,PEG,石蜡,表2- 油相乳化所需的HLB值,1. 最适HLB值使用混合乳化剂。2. 混合乳化剂的HLB有加合性。,注,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混

36、合使用反应！,混合物的HLBAB计算公式,式中， WA乳化剂A的重量（或百分重量）； WB乳化剂B的重量（或百分重量）； HLBA乳化剂A的HLB值； HLBB乳化剂B的HLB值。,（二）乳剂中药物加入方法,亲油性药物溶解于油相； 亲水性药物溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。,（三）乳剂的制备方法,1手工法 （1）干胶法： 油乳化剂 （2）湿胶法： 水乳化剂 （3）直接混合法,油水乳化剂,乳剂,2机械法,油相水相乳化剂,在机械力作用下形成乳剂： 成形、粒度,乳剂,（四）常用乳化设备,乳钵 胶体磨 超声波乳化器 高压乳匀机 纳米机,纳米机的工作示意图？

37、,試料投入！,試料吸入！,高圧送液！ Max. MPa,剪切力！ 冲击力！ (超音波高周波etc）,流速200m/s,乳化剂的性质,乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度,（五）乳化的影响因素,乳化剂的用量影响液滴大小 常用量：5100g/L；,相容积比（）,适宜相容积比： 4060%；普通74%以下。 50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的条件下： 值大时分层速度慢稳定！,乳化温度和时间,时间过长：易絮凝,温度： 通常制备温度： 左右 温度高粘度下降有利于乳剂的形成； 缺点膜膨胀，稳定性下降 非离子性乳化剂不能超过昙点（cloud point)。,（六）例（自学）,鱼肝油乳（cod liv

38、er oil emulsion） 处方 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量 全量 1000ml,五、乳剂的物理稳定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,emulsion,（一）分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 分层的主要原因：密度差（由重力产生）,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏。,分层特点,（二）絮凝,

39、乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,（三）转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型； 相容积比的变化： W/O型乳剂50%60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。,转相的原因：,（四）合并和破坏,合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 乳剂的破裂（breaking or creaking） 乳滴的合并

40、进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,（五）酸败,抗氧剂 防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,第三章 灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述,灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。基本概念：1、灭菌和灭菌法（杀菌剂）2、无菌和无菌操作法3、防腐和消毒（防腐剂或抑菌剂、消毒剂）,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,1、中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为： 规定无菌制剂：灭菌制剂，无菌制剂（根据药物制剂除去活微生物的制备工艺来分类） 非规定无菌制剂（限菌制剂） 2、种类 注射用制剂：注射剂、输

41、液、注射粉针。 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂。 植入型制剂：植入片。 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂；手术用制剂（止血海绵剂、骨蜡）。,二、灭菌与无菌技术,药剂学中灭菌法可分为三大类 灭菌法： 物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法 化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法 无菌操作法,（一）物理灭菌技术,1、干热灭菌法 干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌。灭菌机理是氧化作用。 适用于耐高温的玻璃、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用此法。不适于橡胶、塑料及大部分药品。 穿透力弱、灭菌温度较

42、高、时间长。 通常在电热的干燥箱内进行（干热灭菌釜）。,2、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。 （1）热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物。此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中是应用最广泛的一种灭菌方法。凡能耐高压蒸汽的药物制剂，玻璃容器，金属容器、瓷器、橡胶塞，膜过滤器均可采用此法。,蒸汽一般呈三种情况存在： 饱和蒸汽：即蒸汽的温度与水的沸点相当。当蒸汽压力达到平衡时，此时蒸汽中不含有微细的水滴。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力也较大，因此灭菌效力高。 湿饱和蒸汽：即饱和蒸汽带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损耗所致，因此在蒸汽中

43、混悬着无数细水滴，此种蒸汽热含量较低，穿透力较差，灭菌效果较低。 过热蒸汽：当在热压灭菌器中水量不足时，液态水完全蒸发后，再继续加热即产生过热蒸汽。这种蒸汽与干热状态相似，在压力不变温度继续上升的情况下，温度虽可高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效力不及饱和蒸汽。,热压灭菌器： 卧式热压灭菌柜 双扉式程控灭菌检漏箱 具有空气平衡装置的灭菌柜 热压灭菌器操作注意事项： 必须使用饱和蒸汽（湿饱和蒸汽，过热蒸汽均不合格）,必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二者的总压，并非纯蒸汽压，温度达不到规定值）。 灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起（国内已采用灭菌温度和时间自

44、动控制、自动记录的装置） 灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待1015mm再全部打开。,（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100流通蒸汽加热杀死微生物的方法。通常灭菌时间为3060min，本法不能保证杀死所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。 （3）煮沸灭菌法：已不太用，本法灭菌效果差。 （4）低温间歇灭菌法：60-80 加热一小时，杀死细菌繁殖体；室温或37 放置24小时，第二次加热，如此三次或以上。适用于必须用加热灭菌，又不耐100 高温的制剂或药品。须加适量抑菌剂。已不太用，灭菌效率差。,3、射

45、线灭菌法 （1）辐射灭菌法：以放射性同位素60Co放射的射线杀菌的方法。特点是不升高灭菌产品温度，穿透力强，适合于不耐热的药物的灭菌。设备费用高，同时要注意安全防护。 （2）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物的方法。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌，不适用于药液，固体物质深部灭菌。 （3）微波灭菌法：用微波照时而产生的热杀灭微生物的方法。适用于水性注射液和固体物料的灭菌。国内开发有微波灭菌机。能穿透到介质深部，使介质表里一致的加热，低温，高效。,4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。 为保证药液顺利通过滤器，药液需预滤。 常用的除菌滤

46、器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22 或 0.3m； 测定孔径的方法：过滤混有0.7m大小的灵菌混悬液，滤液进行培养实验，观察有无灵菌生长 孔径小于2m 的G6垂熔玻璃滤器；孔径小于1.3m 的白陶土滤棒。 此法非常有前途但不太可靠，必须对成品进行无菌检查。滤器及接受器须经121 灭菌或环氧乙烷气体灭菌，整个过程无菌操作，滤液需加抑菌剂。 主要适用于对热不稳定的药物溶液、水、气体等的灭菌。,（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 1、气体灭菌法：环氧乙烷（应用于粉末注射剂、不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽（操作室内灭菌）。 2、药液灭

47、菌法：苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒。,（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂，眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，制备的产品，最后一般不再灭菌。 1、无菌操作室的灭菌：气体灭菌法定期灭菌、消毒液擦试，其它用具尽量热压、干热灭菌，每天开启紫外灯。 2、无菌操作。,卧式杀菌锅,特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据不同产品进行不同时间的保温，达到完全杀掉细菌的目的，分为手动和半自动方式

48、杀菌。,双层热水循环式杀菌锅(手动半自动),软包装杀菌机,立式微波灭菌机,快速冷却灭菌器,无菌操作台,有机玻璃无菌操作箱,生物安全柜,（四）灭菌参数 验证灭菌可靠性的参数: 1、D值：研究表明，微生物受高温、辐射、化学药 品等作用就要被杀灭，其杀灭速度符合一级动力学 过程，即： lgNt=lgNo-(k/2.303)t (式1) No原有微生物数 Nt灭菌t时间后残存的微生物数 k杀灭速度常数 lgNt-t作图得一直线， 斜率 -(k/2.303) = (lgNt-lgNo)/t 令D=2.303/k = t/(lgNo-lgNt) (式2) 当lgNo-lgNt=1 即No/Nt=10时，D

49、=t,即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，单位为分钟.,2、Z值：灭菌温度、k、D,在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系： 令 Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2) =(T2-T1)/lg(D1/D2) (式3) 若 lg(D1/D2)=1， 则 Z= T2-T1 故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到1/10所需升高的温度。Z值单位为。Z值大，细菌对温度不敏感。,例：Z=10 T1=110 T2=121 由 Z=(T2-T1)/lg(D1/D2) （式3）得 lg(D1/D2)=(T2-T1)/Z

50、 D2/D1=10(T1-T2/Z) (式4) D2/D1=10(110-121/10) D2=0.079 D1 即110灭菌1 min与120灭菌0.079 min，其灭菌效果相当。,3、F值 F值为在一温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参照温度（To）下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以min为单位，即整个灭菌过程效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。为了比较各种不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值常用于干热灭菌。 数学表达式如下：F=t010(T-T0/Z),4、 Fo值 在湿热灭菌时，参照温度定为121，（以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该

51、菌在121时，Z值为10），Z值为10， 则： Fo=t010 (T-121/10) 或 Fo=t10 (T-121/10) t 测量被灭菌物的时间间隔 T 每个t 测量被灭菌的温度,Fo值为一定灭菌温度T，Z为10所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min），即把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值，因此称Fo为标准灭菌时间或物理Fo。 Fo应用目前仅限于热压灭菌。对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。 热电偶 （探针置于被灭菌物品内部） 温度记录仪（附有Fo显示器） 设置Fo值时，应适当增加安全系数 ，一般增加50%。,5、生物Fo值 Fo值

52、是121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，参考式（2）： D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt) Fo=D121（lgNolgNt） No灭菌前微生物数 Nt灭菌后微生物数 一般Nt=10-6即认为灭菌完全,例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121热压灭菌时其D值为2.4min,则: Fo =2.4（lg200lg10-6）=19.92min Fo值也可认为是以相当于121热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始数和残存数所决定，所以Fo又称生物Fo ，设置Fo值时，应适当增加安全系数。,三、过滤,过滤：系指将

53、固液混合物强制通过多孔性介质，从而达到固-液分离的操作。 过滤器介质： 粗滤：滤纸、棉、绸布、尼龙布、绦纶布。 精滤：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜。,常用的过滤器： 1、国内主要产品有二种： 硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒：对滤液有吸附，难于清洗，且有改变药液PH值的情况。但价廉易得，滤速快，使用于大生产粗滤之用。 2、垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。 特点：化学稳定性强，对药液PH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌，但价格昂贵。,砂心抽滤漏斗,砂心滤球,3、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用

54、高分子材料制成的薄膜滤过介质，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径0.02514m。 （1）微孔滤膜特点：截留能力强、滤速快、吸附少、滤过精度高、但易于堵塞。 （2）种类： 纤维素膜：醋酸纤维素膜；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜。 聚酰胺膜。 聚四氟乙烯膜。 耐溶剂专用微孔膜。 聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。,微孔滤膜过滤器,尼龙（聚酰胺）微孔滤膜,不锈钢微孔滤膜单层过滤机,（4）微孔滤膜在医药方面的应用 滤除水针剂、大输液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大输液，右旋糖酐注射液、维生素C注射液、肾上腺注射液，0.80.65m； 用于对热敏感药物的除菌滤过，孔径为0

55、.3或0.22m，如胰岛素、辅酶A、人体转移因子、血清蛋白； 微孔滤膜针头过滤器用于静脉注射； 用于细菌、癌细胞、寄生虫的检验。,4、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻烦。 5、压滤器：使用方便，操作简单，但滤过面积小，滤过效率不太高。,无纺滤布,活性炭滤芯,TG钛棒过滤机,钛滤芯,是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真空烧结而成的多孔钛过滤元件。,卧式板框过滤器,用途：本机为不锈钢多层板框式压滤机，适用于浓度50%以下粘度较低，含渣量较少的液体作密闭过滤以达到提纯，灭菌、澄清等精滤、半精滤的要求，直接选用微孔滤膜，可不经微孔薄膜过滤器过滤可达到无菌过滤之目的。应用在制药

56、厂针剂药液之过滤，效果甚佳。适用于过滤各种PH值酸碱溶液，本机应用加压密闭过滤，滤液损耗少，过滤质量好，效率高。过滤部分由十层滤板组成，过滤面积大，流通量大；且可根据被滤溶液之不同生产工艺（初滤、半精滤、精滤）要求，更换不同滤膜、及根据用户生产流量之大小可适当减少或增加滤板层数，使之适合生产之需要，因此本机具有一机多用适用范围广之特点。,立式板框过滤器,不锈钢加温式压滤器,用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精过滤，对黏度高的液体进行蒸汽加温，提高过滤效力。,硅藻土过滤器,该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒和水处理等行业广泛应用。过滤澄清度可达99.8%，操作得法、甚至可滤除大肠杆

57、菌。能滤除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。,四、冷冻干燥技术,1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料（溶液或混悬液）预先进行降温 （-1040），冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华达到除水分的目的，所以也可称作升华干燥。,2、原理（P63图3-11） 冷冻干燥的原理可用三相图加以说明 OA：冰水平衡曲线 OB：冰水蒸汽平衡曲线 OC：水水蒸汽平衡曲线 O：冰、水、汽的平衡点 从图中可看出，当压力低于4.597mmHg（610.38Pa）时，不论温度如何变化，水只有以固态或气态存在，液态不存在。根据平衡曲线O

58、C，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使系统朝着冰转变为汽的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。,处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过WXYZ的途径完成干燥过程：即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X；再经恒温减压到达Y；再经恒压升温操作，冰将沿YZ方向移动，在S点开始气化（升华）成水蒸汽，并到达Z处，在SZ这段区间里，气化的水蒸汽将离开物品被减压抽去，使物品本身得到了干燥，这就是冷冻干燥的全部过程。,3、特点: 适于热敏性药物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌药物、生化制品)，易氧化物料及易挥发成分的干燥。 干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固体而临用时溶解的注射剂的制备。 缺点是设备投资费用高、生产能力低。,真空冷冻干燥机,五、空气净化技术与滤过技术,（一）概述 空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施。根据生产工艺要求对空调有不同的洁净标准，即工业洁净（除尘）和生物洁净（除尘、除菌）。制药工业需要生物洁净。 药品的安全性包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响。空气净化主要是针对后者而采取的一种有效措施。 （二）洁净室空气净化标准 1、含尘浓度的表示方法 计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。 重量