第三十八章 抗骨质疏松药

1、:内蒙古医学院，第38章，抗骨质疏松药，第1节骨质疏松的病理生理机制，第2节骨质疏松的药物，第3节合理使用骨质疏松的药物，主要困难，一般抗骨质疏松药的药理作用和临床应用，一般抗骨质疏松药的副作用，骨质疏松的原因和影响因素，骨质疏松的病理生理机制1.定义、骨质疏松可能是由某些疾病引起的，如第一次骨质疏松症第二次骨质疏松症特发性骨质疏松症、药理学(第九版)、第二次骨质疏松症、内分泌病、骨骼增殖病、营养不足病、药物引起的骨量减少等。药理学(第9版)，原发性骨质疏松症分为高转换性骨质疏松症两种类型。也就是说，骨吸收和骨形成都很活跃，但以骨吸收为主，在绝经后骨质疏松症中很常见。由于低转换性骨质疏松，骨吸

2、收和骨形成都不活跃，但仍以骨吸收为主，在老年骨质疏松症中很常见。特发性骨质疏松症常见于遗传性家族史较多的814岁青少年或成人。怀孕和哺乳期间骨质疏松症也是如此。骨重建实现骨更新，参与骨再生的细胞主要是破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成。骨重建过程分为三个阶段，骨吸收：骨重建周期从破骨细胞祖细胞的激活开始，细胞因子诱导分化为多核破骨细胞。骨分泌：成骨细胞主要分泌包含胶原的成骨(骨基质)，也包括骨钙素、奥斯汀和磷蛋白。骨矿化：磷酸钙结晶沉积在骨基质的孔腔内，使骨基质矿化，形成新的骨。骨质疏松的原因和影响因素，药理学(第9版)，内分泌因素，性激素：雌激素(estrogen)，

3、雄激素(androgen)，维生素d (vittamin d)降钙素(calcitonin) 也称为osteoprotegerin，OPG)配体肿瘤坏死因子受体相关因子(TNF receptor associated factor，TRAFs) T核因子(nuclear factor of activated T cells，nuclear factor of activated T cells) 骨吸收抑制剂主要是双膦酸盐、雌激素及其受体调节剂、降钙素。骨形成促进剂甲状旁腺激素，前列腺素E2，他汀低药，氟化物等。(a)双膦酸(diphosphonates)，药理学(版本9)，双膦酸(diph

4、osphonates)是目前临床上应用最广泛的抗骨质疏松症，以在骨表面强力结合的羟基膦灰为特征，以破骨细胞摄取。不含氮的双膦酸盐被破骨细胞吞噬后，细胞内代谢为ATP的类似物对细胞有直接毒性作用，诱导细胞凋亡。含氮双膦酸盐摄取后抑制破骨细胞活性，促进其细胞凋亡，抑制骨吸收。可以长期留在骨头里。代表性药物有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠等。第一，骨吸收抑制剂、药理学(第9版)、双膦酸盐分为三代，第一代：乙膦酸钠。药物治疗后抑制骨钙化，妨碍骨形成，引起骨软化或骨折，胃肠道副作用也很大。第二代：毒品是帕米-膦酸二钠和阿伦-德罗内特，对骨骼钙化的干扰小，选择性强。第三代：以利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊

5、万卓等强作用、用量少、使用方便等为特征，是广泛使用的抗骨吸收剂。阿伦膦酸钠进入骨基质羟基磷灰石晶体时，药物释放，抑制破骨细胞活性，间接抑制骨吸收。提高骨质疏松症患者的腰椎及臀部骨密度，减少椎体及臀部等骨折的危险。为了预防髋部和脊椎骨折(脊椎可压缩骨折)，适合绝经女性骨质疏松症治疗的药理学(第9版)，药理作用和机制。为了增加骨量，也适合治疗男性骨质疏松症。临床应用、药理学(第9版)、副作用及注意事项、消化道反应的少数患者，会最明显地刺激食管反应，引起食道癌。罕见的皮疹或红斑。颌骨坏死，大腿骨的不典型骨折和慢性肾功能衰竭的危险。在轻度至中度肾功能衰退症中慎重使用。禁止过敏，低钙血症，孕妇及哺乳期妇

6、女。抗酸剂和诱导剂含有金属离子，影响药物吸收。与氨基糖苷类药物一起使用会引起低钙血症。用于预防和治疗绝经后女性骨质疏松症的利塞膦酸钠，第三代双膦酸盐药物，也可用于治疗男性骨质疏松症。与阿仑膦酸钠有类似的功效，但利塞膦酸钠胃肠道副作用比阿仑膦酸钠少，可用于不能用阿连酸钠治疗的患者。药理学(第9版)、药理学(第9版)、伊万膦酸(ibandronic acid)、伊万膦酸第三代双膦酸盐新药降低骨转换率，促进骨损伤的治疗。没有肾功能障碍的注射用于治疗绝经后骨质疏松症。也用于治疗恶性肿瘤的骨溶解性骨转移引起的骨痛或骨转移伴随或不伴随的恶性肿瘤引起的高钙血症。口腔主要副作用包括上消化道反应，静脉注射一般发

7、热，流感样综合征。唑来膦酸、唑来膦酸是寿命较长的双膦酸，在体内不代谢。主要抑制骨吸收，体外抑制破骨细胞凋亡，加强多破骨细胞活动，抑制钙释放。每年注射一次，可以减少绝经后骨质疏松症的髋部、脊椎、非脊椎等核心部位骨折的危险。骨折后可以减少多种原因造成的死亡率。用于最近发生易碎髋部骨折的患者。唑来膦酸低钙血症应注意使用，严重维生素d缺乏者应补充量。患者第一次注射药物后，可能出现流感一样的症状。不建议预防药物。药理学(版本9)、(2)、降钙素、药理学(版本9)、药理学和机制、鲑鱼降钙素、降钙素降钙素的主要目标器官在骨中与破骨细胞抑制受体结合，抑制骨吸收。降低近端肾小管对Ca2和磷酸盐的再吸收，降低血浆

8、Ca2浓度。通过甲状腺的血液中Ca2增加，降钙素分泌增加，骨吸收受到抑制，高钙患者的钙浓度可能降低。降钙素和PTH共同调节身体的钙平衡。无效的早期及后期绝经后骨质疏松症及老年骨质疏松症的其他药物治疗。通常在不预防骨质疏松或减少骨折危险的情况下，骨质疏松引起的骨痛具有明显的镇痛效果，是治疗一般以上骨痛的首选药物。其次用于乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、骨髓瘤或其他恶性肿瘤骨转移性疼痛。变形性骨炎(Pagets骨病)、药理学(版本9)、临床应用、药理学(版本9)、副作用和注意事项、降钙素注射液的一般副作用是面部潮红、恶心、局部炎症等。鼻喷雾剂能给鼻子局部刺激。有过敏反应，严重的人会休克，过敏或有过敏病史的

9、患者可以进行过敏检查。长期使用效能下降。降钙素制剂的治疗过程取决于患者的状态和其他条件。长期使用会导致低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。肿瘤危险增加，治疗时间限制为3个月。1 .雌激素(estrogen)、(3)在成人女性骨代谢中起重要作用的雌激素，停药后女性的雌激素水平下降，骨骼失去雌激素保护，成为骨质疏松症的重要原因之一。补充雌激素可以有效抑制更年期后骨骼的高转化激活率，在每个重建周期调整吸收和形成之间的平衡，从而快速提高骨量，特别是大大减少脊椎的骨量，从而大大减少骨骼损失。药理学(第9版)，作用机制促进成骨细胞增殖，增加TGF-和骨蛋白量，抑制成骨细胞凋亡。骨代谢单位阻断前列腺素E2和白

10、细胞介素(主要是IL-1和IL-6)的激活。参与破骨细胞的形成和激活，刺激骨吸收，也可以促进破骨细胞的凋亡。雌激素可以降低PTH对血钙波动的反应性，抑制PTH的分泌，减少骨吸收。雌激素受体在人类成骨细胞和破骨细胞中都使用，雌激素及其类似物与成骨组织的雌激素受体结合，促进成骨细胞增殖，还促进维生素D3的生成和降钙素的合成。药理学(版本9)、雌激素替代治疗(estrogen-replacement therapy，ert)是绝经后骨质疏松症的主要有效治疗方法之一。ERT基本上可以通过添加使用孕酮的激素替代疗法(HRT)减少并发癌症。如果长期应用HRT，肿瘤有增加的危险，有心脑血管疾病或深静脉血栓的

11、危险，不能用作一线治疗方法，要根据收益和危险率来衡量是否采用。主要适用于骨折风险较高的年轻绝经女性，尤其是早产、产褥等伴有绝经症状的患者。药理学(第9版)，绝经初期(60岁前)使用药物的好处，降低风险。治疗方案应个别化，应用最小有效容量，定期随访，每年接受安全评价。研究结果表明，HRT不会持续5年以上，5年内可以有效减少约50%的脊椎骨折和25%的非脊椎骨折。常用的雌激素有天然雌激素雌二醇、雌二醇、戊酸等，还有雌激素尼尔雌醇的合成。雌激素，孕酮，孕酮。中国开发的新雌激素制剂尼尔雌醇、药理学(第9版)、乙酰雌酚和雌二醇的体内代谢起了作用，在动物实验和临床实践中都证实了尼尔雌醇可以治疗绝经后骨质疏

12、松症，但是尼尔雌醇有子宫内膜增生的危险，因此在临床上需要综合考虑其益处和危险。药理学(第9版)，蒂博隆(tibolone)，蒂博隆主要成分为7-甲氧基炔，经口服后迅速代谢成具有雌激素、孕酮和雄激素活性的化合物。具有明显的组织特异性，对骨骼有弱雌激素作用，起到抑制绝经后女性骨丢失的作用。绝经症状，特别是潮热、多汗症等血管收缩症状会明显缓解。自然绝经和外科绝经引起的各种症状会干扰葡萄糖代谢和脂质代谢，和其他性激素一样，有致癌危险。2 .选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators)、药理学(版本9)、选择性雌激素受体调节剂是在心血管和骨骼系统

13、中具有雌激素前体活性、属于兴奋剂的雌激素样化合物，在乳房和子宫中具有抗雌激素作用。人体有两种雌激素受体(ER)亚型，即ER受体和ER受体。ER在骨组织中有丰富的表达，是常用的药物，是卵磷脂。SERM显着降低了腺癌和子宫内膜癌的危险，对心血管也有保护作用。，拉洛西芬(raloxifene)雷诺西芬减少了脊椎骨质疏松性可压缩性骨折的发生率，对非脊椎部位骨折的危险没有太大影响。冠状动脉没有明显的影响。但是绝经的血管收缩症状没有缓解，潮热发生率和下肢麻痹感很高。拉洛西芬的副作用主要是静脉血栓的轻微增加，增加中风和下肢深静脉血栓的危险性，从静脉栓塞的病史、血栓倾向及长期卧床患者身上停用。药理学(第9版)

14、，3 .植物性雌激素、药理学(第9版)、药理作用及机制异黄酮类似于雌激素，但没有雌激素活性，进入人体后能提高雌激素的活性。通过直接抑制人破骨细胞前体细胞的分化和凝集，或抑制成骨细胞的PTH反应，抑制骨吸收。分化的破骨细胞也有直接抑制作用，直接作用于成骨细胞株，促进成骨细胞增殖。布洛芬在女性老年人骨质疏松症所致骨痛的临床应用。绝经后骨质疏松症。治疗变形性骨炎(Paget病)。药理学(第9版)，副作用及注意事项主要是胃肠反应，饭后服药的话缓解，其他反应。停用过敏患者。严重食道炎、胃炎、食指肠炎、溃疡病、胃肠障碍等患者要小心。中度及重度肝功能衰竭是慎重的。服药期间要注意补钙。雌激素、茶碱、香豆素类抗

15、凝剂一起使用可以提高其效果，所以服用时要慎重。孕妇、儿童和哺乳期妇女。(a)氟化物(fluoride)，氟化物代替羟基磷灰石形成氟磷灰石，不容易被破骨细胞的溶解吸收，增加骨强度。氟对骨骼的影响与剂量有关：低剂量降低骨折的发生率。大量增加皮质性骨折。氟化肉由于新骨的快速形成，骨骼质量下降，需要补充足够的钙和适量的活性维生素d。氟促进骨形成，但长期使用氟会增加非脊椎骨折，限制其应用。氟与抑制骨吸收剂的结合效果优于单独应用。长期使用会导致胃肠反应，周围疼痛综合症。药理学(第9版)，第二，骨形成促进剂，药理作用和机制，(2)甲状旁腺激素(cAMPthyroid hormone，PTH)，药理学(第9版)，甲状旁腺激素是钙调节激素，PTH的分泌主要由主要作用于肾脏、骨骼和小肠的血浆Ca2浓度的负面反馈控制。目前临床使用的药物包括重组人PTH 1-84(recombinant humanpt h1-84，rhPTH1-84)和重组人pt h1-34(recombinant human pt h1-34，rhpth 1-84)，三肽(teriparatide)、药理学(版本9)、三肽可以显着提高腰椎骨密度，显着降低有脊椎骨折史的绝经女性脊柱和非脊椎骨折的危险。持续应用促进骨形成，有效减少骨折的时间长达30个月，中央胃时间为19个月，静