解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、第六章解热镇痛药和非类固醇消炎药抗inflammatory agents，人民卫生出版社，第一节解热镇痛药Antipyretic Analgesics，解热镇痛药特性：解热：提高体温，使其降低正常，正常体温不影响止痛药：轻、中度慢性钝痛抗，解热性镇痛药抑制周围COX，减少PG的生物合成，只有慢性钝痛才很少上瘾。比较：解热镇痛药和止痛药、作用部位周围中心靶点环氧合酶阿片受体疼痛类型钝痛、无痛无中毒性、苯胺解热镇痛药、水杨酸解热镇痛药、咪达唑解热镇痛药、对乙酰氨基酚阿司匹林、解热镇痛药的分类、1、水杨酸、植物衍生水杨酸1838年，人们从植物中提取水杨酸，1860年，Kolbe首次成功地利用比索诺钠

2、和二氧化碳合成水杨酸，打开了便宜合成水杨酸的道路。1875年，Buss首次使用水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿剂。水杨酸的酸性比较强(pKa3.0)，钠盐制成后，对胃肠道的刺激仍然很大，因此水杨酸的结构改造一直受到关注。第一，水杨酸，第二，1886年，水杨酸苯丙胺被合成并用于临床。1859年，Gilm首次合成的乙酰水杨酸，40年后(1899年)，Bayer的Bayer才应用于临床，改名为阿司匹林，至今已有100多年的历史。阿司匹林是弱酸性(pKa)，解热镇痛效果比水杨酸钠强，副作用相对小，但大剂量或长期使用时，会刺激胃黏膜，导致出血。阿司匹林(a)结构和命名，2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸

3、，水杨酸，(b)理化性质1，弱酸性羧基，2，可水解酯结合，可用于白色沉淀乙酸气味识别，这是保存时颜色加深的主要原因。(3)合成，水杨酸酐(原料)，乙酰化，CH3COOH，(4)杂质检查1，水杨酸源：未反应原料，储存中水解物原因：有毒副作用，空气中氧化变色方法：氯化铁着色乙酸苯酯、水杨酸苯酯、苯乙炔水杨酸酯来源：原料中的杂质；合成副产品方法：碳酸钠不溶性物质(明确检查)、乙酰水杨酸苯、水杨酸苯基酯、苯酚、苯酚、水解、甘氨酸结合、葡萄糖酸、苯环氧化、(6)作用和作用机制1分子间酯化，用双分子水杨酸获得水杨酸，经口服后不能在胃中分解，在肠的碱性条件下逐渐分解双分子水杨酸，几乎没有胃肠道副作用。为了减

4、少阿司匹林的副作用，利用全药原理和合并原理，把阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基挤掉，口服给药没有胃刺激剂，在体内分解后再制造的两种原始药物也被称为解热镇痛作用剂。贝诺斯特尔副作用小，适合老人或儿童。(7)副作用和结构变形，将芳香环引入水杨酸5-位，可以提高抗炎药物活性。例如，引入双氯芬酸，其抗炎和镇痛活性比阿司匹林强4倍，体内维持时间达到812h，胃肠道刺激性小，可用于治疗关节炎、手术后或癌症引起的疼痛。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，形成阿司匹林铝、水杨酸胆碱、赖氨苄西林等盐的形式。水杨酸胆碱的解热镇痛效果比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用小。利亚姆皮林吸收好，对胃肠道

5、的刺激性小，接受性增加，可以用作注射剂。(8)结构-活性水杨酸的负离子，活性的必需结构羧基和羟基必须消失，(9)药理作用和临床用途，该产品具有较强的解热镇痛效果和抗炎药物风湿。临床用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是风湿病热和活动性风湿性关节炎的首选药物。第二，苯胺，比那塞丁1887年用于临床致癌作用和毒性，目前清除，乙酰苯胺(解热冰)1886年用于临床解热镇痛剂，毒性强，对代谢产物，对氨基酚有解热镇痛作用，但毒性仍然很大，结构变形，和PH6是最稳定的，半衰期为21.8年(25年)。3，确认着色反应：苯酚OH和氯化铁溶液为蓝紫色重氮偶联反应：酸水解后产生的芳博氨基和亚硝酸钠和碱

6、性-萘酚的反应为红色，(2)代谢，(2)代谢，(2) (4)杂质检查与氨基酚来源：乙酰化不完全或贮存过程中部分水解方法：重氮化偶联反应碱性，硝基氰化钠和蓝色，(5)解热和镇痛效果与氨苄西林相当没有抗炎作用，第二节非类固醇抗炎药物非甾体类抗免疫第二节非类固醇消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory DRGs)，prazolone，芳基酸，o-氨基苯甲酸，1，2-苯并噻嗪，选择性COX 普拉佐酮的结构有两个羰基，酸性提高，抗炎作用增强。，1H-吡唑吡唑啉酮3，5-吡唑啉，第二节非类固醇抗炎药物，1949年发现苯妥英(Phenylbutazone)，抗，但保泰松的酸性与阿

7、司匹林相似，引起胃肠刺激作用，对肝脏、肾脏、血液产生不利影响，引起过敏反应。1961年在补胎松体内代谢体中发现了水产水肿(Oxyphenbutazone，又名hydroxy补胎松)，抗炎药物风湿作用和毒性副作用小。保泰松的另一种代谢产物-羟基保泰松(非活性)结构，进一步氧化-酮基补泰松(-Ketophenylbutazone)提高了活性，抗炎药物镇痛作用和利尿酸排泄功能强。保泰松羟基圣约翰-酮系保泰松，化学名称：4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3，5-吡唑啉二酮4- butyl-1-(4该药物主要包括恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等胃肠障碍，粒细胞缺乏，血小板减少性紫癜，头痛、嗜睡等神经

8、系统症状，以及n-h代替o的原理，如水杨酸、美坦那酸、生电子，化学名称3360N-(吲哚乙酸：吲哚乙酸2。其他：双氯芬酸钠、布洛芬萘普生、5-5-羟色胺(5-HT)、吲哚美辛、1、吲哚乙酸、炎症化学引起的疼痛物质、体内之后经过筛选，得到了350个吲哚衍生物。其中吲哚乙酸衍生物indomethacin的抗炎活性是可的松的5倍，是保泰松的2.5倍，因此受到了极大的关注。吲哚美辛lndomethacin，2-甲基-1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-chloro benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indole-3-a citic acid，(

9、1)理化性质1 将吲哚环转化为吲哚环，得到舒林酸(Sulindae)是前体药，副作用是用少许丙氨酸N3代替Cl，达美辛，提高抗炎活性，毒性降低，舒林酸脱氨酸，吲哚美辛，indomesin 其镇痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热效果是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。该产品药效强，副作用小，容量小，个体差异小。是世界上应用最广泛的非类固醇消炎药之一。，2 .其他芳乙酸，作用机制(尤其是)抑制环氧合酶，减少前列腺素和血小板的生成，抑制脂氧合酶，减少白三烯(尤其是LTB4)，这种双重抑制作用仅仅是抑制环氧合酶，抑制脂氧合酶活性急剧增加引起的副作用引起的阿拉芳基丙酸盐镇咳效果提高，毒性降低

10、的芳基酸研究结果显示，苯环和疏水基团的抗炎作用提高，、该产品的抗炎、镇痛、解热效果大于阿司匹林，胃肠道副作用小，胃、造血系统没有较大的副作用。 临床上广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等，一般耐受性强，治疗中血液常规和生化水平均异常。布洛芬，2-(4-异丁基苯基)丙酸(RS)-2-(4-异丁基苯)丙酸，(1)酸性，化学名称：()-a-甲基-6-甲氧基-2-萘普生(as)-6-甲氧基-a-甲氧基-2-萘烷羧基和芳环Ar之间有一个或多个碳原子。羧基的位置有限制羧基自由旋转的甲基，以维持可与受体或酶结合的结构，从而提高抗炎药物镇痛效果。烯丙基(通常是苯环)可以引入其他疏水基团，例如烷基、芳环(苯环或芳环)或环己烷、烯丙基氧基。这个疏水性组可以位于羧基的对齐或之间，活性都被加强了。在芳环(通常是苯环)的相反位置引入其他疏水基团，然后在f、Cl等进气电子基团之间引入，可以提高抗炎活性。这是因为位置间置换有助于扭转相反位置疏水性组(尤其是苯环)，使其与芳基丙酸的芳环处于非共面状态，从而与受体或酶结合。芳基丙酸的结构-活性关系，芳基丙酸的羧基-位碳原子是手性碳原子，同一化合物的异构体在生理活性、毒性、体内分布和代谢方面存在差异。一般来说，(s)异构体的活性比(r)异构体高，(r