新 GLP-1类似物――开启糖尿病治疗新篇章

1、GLP-1 类似物： 开启糖尿病治疗新篇章,2型糖尿病治疗的现状与挑战 肠促胰素的概述 GLP-1及其作用机制 一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483;,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,肝脏,胰岛素不足,胰腺,肌肉和脂肪,高血糖,2型糖尿病病理生理研究进展八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Bant

2、ing Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795,细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,距离诊断的时间(年),诊断5-7年后饮食控制失败的患者,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类,增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,双胍类，

3、胰岛素 噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,增加脂肪的合成 和葡萄糖的代谢,现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷细胞功能减退,降糖,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位数(%),常规治疗*,时间 (年),罗格列酮,2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704,低血糖是血糖达标的最大障碍,1. DCC

4、T Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖的危害,“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件 可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处”,低血糖,高血糖,Philp E Cryer,多数治疗随时间延长可导致体重增加,UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854865.,10.0,体重变化 (kg),5.0,-2.5,2.5,0,治疗导致的体重增加,7.5,0,3,6,9,12,随机后年数,氯磺丙脲,格列本脲

5、,二甲双胍,胰岛素,常规治疗,肥胖或体重增加会带来多种危害,体重增加是强化治疗的障碍： 将近50的患者非常担心他们的体重 担心体重增加外形的影响超过了对长期并发症的担心 肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加: 肥胖或体重增加与高血脂、高血压、心脏病和卒中相关 体重指数(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30,1. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S1422 2. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S1824,2型糖尿病患者心血管疾病风险增加,糖尿病患者的心血管疾病风险高于无糖尿病者(p

6、0.001)1 高达80%的糖尿病患者死于心血管疾病2 如果积极控制已知的心血管危险因素，可预防心血管死亡。,Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:22934. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2003,理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病,2型糖尿病治疗的现状与挑战 肠促胰素的概述 GLP-1及其作用机制 一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n

7、=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,什么是肠促胰素？,人体内一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌 可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用 由胰高糖素样肽-1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 （GIP）组成 肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,胰岛素和胰高糖素水平的调节：

8、肠-胰岛轴,Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585. Copyright 1979 Springer-Verlag. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876913. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744.,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120

9、,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,

10、120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量糖耐量受损,Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,2型糖尿病,GLP-1与GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1与GIP的生理作用不尽相同,神经保护 食欲,心脏保护 心输出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞

11、凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨质生成,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值,肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损 因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,2型糖尿病治疗的现状与挑战 肠促胰素的概述 GLP-1及其作用机制 一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,什么是GLP-1?,一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L细胞分泌 通过进食

12、反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激) 可作用于胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等,GLP-1 有哪些生理作用？,GLP-1 对胰岛细胞作用,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖,Mean (SE); *p0.05; 2型糖尿病患者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,-细胞再生,-细胞肥大,-细胞凋

13、亡,细胞量增加,-细胞,红箭头表示GLP-1的作用增强或减弱,Farilla et al. Endocrinology 2003;144:514958; Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29:34760,在动物模型中，GLP-1刺激细胞再生,细胞量增加,保护与改善功能,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:51520. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573.,GLP-1对胃肠、心脏

14、以及神经系统的作用,Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:3736;,GLP-1可能对心血管系统产生的作用,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可以有效解决当前2

15、型糖尿病治疗的多重挑战,有效降低血糖，不增加低血糖 增加胰岛素分泌及生物合成， 降低胰高糖素分泌 葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战,改 善 细 胞 功 能 增强细胞葡萄糖敏感性 增加细胞量（动物模型）,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战,减轻体重 延缓胃排空速度 增强饱腹感,血糖逐渐恶化，低血糖风险增加,心血管风险增加,体重增加,细胞功能逐渐减退,GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治

16、疗的多重挑战,降低收缩压，直接心血管保护 促进排钠利尿，舒张血管 增加心肌葡萄糖摄取，抑制心肌细胞凋亡,2型糖尿病治疗的现状与挑战 肠促胰素的概述 GLP-1及其作用机制 一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1 类似物,从皮下组织缓慢吸收 不被DPP-降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期13h 降糖作用24 小时,97% 的氨基酸与人GLP-1同源; 通过酰基化与白蛋白结合,16碳 脂肪酸 (棕榈酰),His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,L

17、ys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,26,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Stur

18、is et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,利拉鲁肽的主要临床研究结果已发表,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲双胍2,43%,8.6%,97% 的氨基酸 与人GLP-1同源,53% 的氨基酸与人GLP-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody form