免疫缺陷继发肿瘤Kaposi肉瘤.ppt

1、第三十章 逆转录病毒(Retroviridae),是一组含有逆转录酶的RNA病毒,共同特性,病毒球形，直径80-120 nm，有包膜，表面有刺突 核酸为两条相同的单链正链RNA（二聚体），3个结构基因(5-gag-pol-env-3) 核心含逆转录酶和核酸内切酶等，参与逆转录和整合作用 核衣壳为D型粒子 通过DNA中间型进行复制，RNA-cDNA-dsDNA，整合于细胞染色体成前病毒，可随细胞分裂,HIV & AIDS,人类免疫缺陷病毒 HIV = Human Immunodeficiency Virus 艾滋病 = 获得性免疫缺陷综合征AIDS = Acquired Immuno- Defi

2、ciency Syndrome,全球艾滋病传播途径和比例,中 国 艾 滋 病 流 行 形 势,波及范围广、全国低流行、局部高流行,1-100 101-500 501-1000 1001-5000 5001-10000 10000,发现历史,1981年6月美国CDC首次报道了5例（Los Angeles）不明原因卡氏肺孢虫肺炎病例，患者都是同性恋者，此前已知这些疾病仅见于免疫缺陷或抑制病人。这个报告立即得到全美许多医生的响应，他们在近两年来陆续也在许多年青患者中看到大量难以解释的疾病，如原虫CNS感染、淋巴腺病、恶性肿瘤（如卡波氏肉瘤），这些病例后被称为获得性免疫缺陷综合症（Aquired Im

3、munodeficiency Syndrome, AIDS）,发现历史,1983年和1984年从AIDS患者分离到病毒，称为淋巴腺病相关病毒（Lymphadenopathy-associated virus，LAV）、人类嗜T淋巴细胞病毒III型（Human T-lymphotrophic virus type III，HTLV-III）和AIDS相关病毒（AIDS-related retrovirus，ARV）。后发现是同一种病毒，故于1986年正式称为人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）,分型（type）,在西非也分离到引起AIDS的另一株

4、逆转录病毒，其核酸与前者的差异超过40%，于是将HIV分两型 HIV-1：流行于世界各地 HIV-2：只流行于非洲 HIV-1毒力HIV-2,一）生物学特性,1 、形态和结构 形态：HIV呈球形，直径100-120 nm,核,结构,结构,9.2 kb, LTR（long terminal repeat） (5, 3- end) 3 structure genes: gag, pol, env 6 regulator genes: tat, rev, nef, vpu, vpr, vif,Strucutre Genes,TAT (p14): Trans-Activator of Transcri

5、ption REV (p19): Regulator of Virion protein expression NEF: Negative Regulatory Factor,regulator genes,VIF: Virion Infectivity Factor VPU: Viral Protein U VPR: Viral Protein R,NEF protein,Nef蛋白对HIV的的复制具有正向调控作用 激活CD4淋巴细胞，有利于HIV在细胞内的增殖 增加病毒感染性和RNA的合成 下调CD4分子和MHC分子的表达，减少细胞膜表面的数量， 有利于HIV感染细胞在体内生存 阻止受HI

6、V感染细胞的凋亡 Nef蛋白是促进HIV感染发展到AIDS的必须因子 Nef蛋白缺少，病人存活期就延长,HIV receptor,巨细胞定向性(M株)： 感染单核-巨噬细胞，合胞体形成能力弱，CCR5 T细胞定向性(T株)： 感染T细胞，合胞体形成能力高，CXCR4 双定向性： 能感染巨噬细胞和T细胞，CCR5和CXCR4,辅受体：根据靶细胞将HIV分为3类：,主受体：CD4分子,HIV receptor,辅受体的作用,HIV表面的gp120与靶细胞的CD4分子结合 立体构型发生改变V3区和辅受体反应 使gp41发生活化贯入细胞膜 使HIV包膜与细胞膜发生融合，进入细胞发生感染 CCR5基因内

7、32个碱基缺失的等位基因携带者对HIV感染有很强的抵抗性 阻止CCR5与M株病毒的结合，能预防感染，阻止疾病的进展,2、HIV的生活周期,核衣壳进入细胞脱壳释放出病毒RNA 以病毒RNA为模板，经逆转录酶作用产生负链DNA，形成RNA:DNA中间体 RNaseH水解亲代RNA，由负链DNA复制正链DNA 双链DNA进入核内，整合到细胞染色体形成前病毒 病毒活化时由DNA转录形成病毒RNA和mRNA，在核蛋白体上转译病毒结构蛋白，与病毒RNA装配成子代病毒出芽释放,增殖周期包括5个阶段,HIV对理化因素的抵抗力不强， 对热敏感：56 加热30 min 对消毒剂敏感：0.5%次氯酸纳、10%漂白粉

8、、70%乙醇、0.3%过氧化氢、1%戊二醛等消毒剂处理10分钟 室温（20 -22 ）可存活7 d，射线和UV不能灭活病毒,3、抵抗力,一）生物学特性,HIV仅感染表面有CD4受体的细胞。实验室中常用正常人T细胞分离病毒。感染病毒的细胞出现CPE。 动物模型可用HIV感染恒河猴和黑猩猩。（症状与人AIDS不同）,4.培养特性,一）生物学特性,出芽病毒,反 转 录 病 毒,高度变异性 env基因变异率最高 (1) gp120由易变区(V1-V5)和恒定区(C1-C4)组成 变异区的AA序列高度变异 影响与宿主细胞的亲嗜性和病毒的抗原性 逃避宿主免疫系统对病毒的清除 根据env基因将HIV-1分为

9、3个组12个亚型,5.病毒变异,一）生物学特性,1.传染源,a）HIV无症状携带者 b）艾滋病患者,其外周血、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液、骨髓等标本中均可分离到病毒。,二）致病性和免疫性,2）血液传播：医源性 吸毒者,1）性传播：STD之一 同性恋 异性恋,3）母婴传播：胎盘 产道 哺乳,二）致病性和免疫性,2、传播途径,3、HIV的致病特点和机理,HIV感染和致病的主要特点是能选择性地侵犯表达CD4分子的细胞，引起以CD4+ 细胞缺陷和功能障碍为主的严重免疫缺陷 。 CD4+ 细胞主要是Th细胞，也包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞及肠道粘膜的杯状、柱

10、状上皮细胞等少量表达CD4分子的细胞。,二）致病性和免疫性,1). 子代病毒出芽释放 导致细胞被破坏,2).特异性细胞毒效应(ADCC),细胞融合,被感染的CD4+ 细胞 gp120 阳性,未感染的CD4+ 细胞 gp120 阴性,gp120,CD4,3). 融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短,凋亡小体,受染CD4+细胞,4). HIV诱导细胞凋亡,5). HIV诱导的自身免疫应答 gp41与细胞膜上MHC II类分子有同源性，诱导产生具有交叉反应的自身抗体，导致T细胞损伤。,6). HIV超抗原成分的致病作用 HIV基因编码产物有超抗原样作用： 作为T细胞的强活化剂，过度激活T细胞，最终导致

11、T细胞无能反应或细胞死亡； 激活多克隆B细胞，造成B细胞功能紊乱。,HIV感染人体后分为四期：,4.感染过程,二）致病性和免疫性,潜伏期长，5-15年，平均10年,病毒增殖和释放病毒血症 血液中可检出HIV及p24抗原 发热、咽炎、肌肉痛、关节痛、淋巴结肿大、皮肤斑丘疹和黏膜溃疡等自限性症状 持续3-14天后症状可自然消失,4.感染过程原发感染急性期,临床上没有症状 血清中能检出HIV及HIV核心蛋白和包膜蛋白抗体 有传染性 持续2-10年或更长，平均5年,4.感染过程潜伏期,机体受到某些因素激发 HIV在细胞内大量复制并造成免疫系统的进行性损害 患者出现持续性发热、体重下降、疲乏、慢性腹泻和

12、持续性淋巴结肿大等症状,4.感染过程艾滋病相关综合症,5种典型表现,体质性疾病：艾滋病相关综合症 神经系统症状：头痛、癫痫、进行性痴呆、下肢瘫痪等 严重的细胞免疫缺陷，出现各种机会型病原体感染： 免疫缺陷继发肿瘤：Kaposi肉瘤、淋巴瘤等 免疫缺陷并发的其他疾病：慢性淋巴细胞性间质性肺炎,4.感染过程艾滋病,AIDS的标志性疾病,AIDS患者死亡的重要原因之一，涉及多种病原体： 细菌（结核分枝杆菌、肺炎链球菌） 病毒（疱疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒） 真菌（白色念珠菌、隐球菌、肺孢子菌） 寄生虫（弓形虫、隐孢子虫、微孢子虫）,卡氏肺孢子菌肺炎,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的

13、肾脏,鹅口疮,念珠菌性肺炎,CD4+T细胞的数目： 减少到200细胞/ul以下，将进入全面崩溃的艾滋病 P24蛋白的含量： P24蛋白的含量代表病毒数,5.判断病情的标志,二）致病性和免疫性,组织中炎症反应少，病原繁殖多 淋巴结病变： 反应性病变：滤泡增殖性淋巴结肿 肿瘤性病变：kaposi肉瘤、其他淋巴瘤 胸腺病变：萎缩性、退行性、炎性病变 中枢神经系统病变：神经胶质细胞的灶性坏死，血管周围炎性浸润和脱髓鞘改变,5.临床表现病理解剖,二）致病性和免疫性,肺部：卡氏肺孢子虫肺炎和巨细胞病毒肺炎。起病隐匿，以发热、干咳、和渐进性呼吸困难为主 胃肠道：口腔炎、食管炎或溃疡；腹泻和体重减轻；肛周疱疹

14、病毒感染和疱疹性直肠炎，肝脏受累，肝肿大和ALT 神经系统：机会性感染；机会性肿瘤 皮肤粘膜：卡氏肉瘤，口唇、外阴、肛周病毒感染，霉菌感染，口腔粘膜念珠菌感染 眼部：弓形虫、巨细胞病毒感染，kaposi肉瘤 血液系统：血小板减少和粒细胞减少,5.临床表现,二）致病性和免疫性,6、机体对病毒的免疫力,感染过程中机体可以产生多种抗体和细胞免疫，但不足以清除病毒。,二）致病性和免疫性,中和抗体不能清除整合于细胞的前病毒 细胞免疫病毒变异、下调MHC表达,1、检测抗体 ELISA是快速检测HIV抗体的标准方法。 2、检测病毒及其组分 病毒分离：正常人外周血单核细胞 检测HIV的P24蛋白：病毒感染的急

15、性期出现，潜伏期 常为阴性，病情发展至艾滋病症状出现时又可检出。 3、检测病毒核酸,三）微生物学检查法,AIDS的实验室诊断,HIV感染过程中HIV抗原和相关抗体及CD4+细胞的变化,病毒数量预测生存时间,（1）预防HIV感染综合措施 （2）疫苗的研究 （3）抗病毒治疗,四）防治原则,（1）预防HIV感染的综合措施 开展广泛的宣传教育 控制传染源 建立HIV感染的监测网络系统 切断传播途径 加强血源和移植器官的筛选与管理； 加强血制品的检验检疫等。,四）防治原则,基因工程疫苗 人工合成疫苗 重组活疫苗 HIV突变株疫苗,（2）疫苗的研制,四）防治原则,一个病人体内病毒氨基酸序列的变化为 1-6

16、 变化最大的蛋白是gp120,病毒多态性,HIV从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化,对HIV感染的治疗，目前使用多种药物的综合治疗，以防止耐药的发生。临床用于治疗艾滋病的药物主要有三类： 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂,（3）抗病毒治疗,四）防治原则,综合治疗 HAART、机会性感染治疗、中药治疗,药物疗效评价 1986年以前 症状改善 1986-1990 症状+CD4细胞计数 1990年以后 症状+CD4+病毒载量,鸡尾酒疗法,“鸡尾酒”疗法是把蛋白酶抑制剂与其他多种抗病毒药剂混合使用，在艾滋病病毒刚侵入人体时下药，每一种药物针对艾滋病毒繁殖周期中的不同

17、环节，从而抑制或杀灭艾滋病毒，从而使患者的发病时间延后数年。,华裔科学家何大一博士,高效抗逆转录病毒疗法 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART) Two nucleoside analog RT inhibitors and 1 protease inhibitor Now also: Two nucleoside analog RT inhibitors and 1 non nucleoside HAART - can not cure HIV infection,AIDS的特点,具有毁灭性，大部分会出现症状，皆无法摆脱死亡的结局 为无症

18、状感染发展至深度免疫抑制的连续过程 仍有部分病人长期存活 缺乏对HIV的辅助受体 nef蛋白缺乏 AIDS相关疾病包括机会性感染、癌症、中枢神经系统疾病,展 望,发达国家新的AIDS患者和死亡人数显著下降，主要是应用了有效的抗HIV药物，高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）可显著改善HIV感染者的预后和减少HIV母婴传播。 进一步发展新一代药物仍是优先解决的问题，开发阻止前病毒与细胞DNA整合的药物是有效途径 病毒载体疫苗和基因工程包膜蛋白亚单位疫苗已进入I期和II期临床试用，二者联合免疫获得较好的效果。,下列情况不传播艾滋病,一般接触不传播：握手、共餐、共用办公用品等。 不经公共设施传播：马桶、电话、卧具、游泳池、公