第27章 抗动脉粥样硬化药

1、抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerotic Drugs,概 述,动脉粥样硬化发病机制 血脂、高脂血症分型 抗动脉粥样硬化药分类,动脉粥样硬化形成机制,血管内皮损伤，白细胞黏附、侵润，转化为巨噬细胞，摄取脂质，成为泡沫细胞 受损内皮细胞释放炎性因子，血管平滑肌细胞增殖、迁移，摄取脂质，成为泡沫细胞 泡沫细胞的脂质累积形成脂质条纹，终成动脉粥样硬化斑块,概述,目前认为高脂血症是是引起动脉粥样硬化的主要原因,进行动脉内膜剥除术时，从冠状 动脉上切除的动脉粥样化斑块,概述,总胆固醇(total cholesterol,TC) 游离胆固醇(free cholesterol，FC) 胆固醇酯(

2、cholesterolester，CE) 三酯甘油 (trigkyceride，TG) 磷酯(phosphdipid，PL) 游离脂肪酸（FFA）,血脂组成,概述,血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白,乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL),概述,脂蛋白分为：,OXLDL具有很强的致动脉粥样硬化作用，是胆固醇的主要来源,概述,高脂血症分型,分型 脂蛋白变化 脂质变化 CM TC TG a LDL TC b VLDL LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM VLDL TC TG,抗动脉粥样硬化药分类,HM

3、G-CoA还原酶抑制剂：他汀类 影响胆固醇吸收和转化的药物：胆汁酸螯合剂 降低TG和VLDL的药物：贝特类、烟酸类 抗氧化剂：普罗布考、维生素E,概述,HMG-CoA还原酶抑制剂 主要降低TC和LDL的药物,美伐他汀(mevastatin) 洛伐他汀(lovastatin) 普伐他汀(pravastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin),洛伐他汀 Lovastatin(美降脂),【药理作用与机制】,调脂作用：降低血浆TC和LDLC水平，大剂量 使TG相应下降 与HMG-CoA竞争性拮抗,特异性和竞争性地 抑制HM

4、G-CoA还原酶，使肝TC合成减少。 通过自身调节，增加细胞膜LDL受体，使血 浆中LDL通过受体中介的代谢途径降解，从 而降低血浆TC和LDL,继而引起VLDL代谢加 快，也导致VLDL及TG相应下降。,LDL,LDL 受体,甲羟戊酸,胆固醇,HMG-CoA还原酶,他汀类药物,血液,乙酸,HMG-CoA,胆汁酸,VDLD,HMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的影响,非调脂作用： 抑制血小板聚集，阻滞血栓形成 抑制血管平滑肌的增殖和迁移 抗氧化作用，改善血管内皮功能,【临床应用】 调血脂以TC和LDL升高为主的高脂血症 杂合子家族性、非家族性IIa型的首选药 IIb及III型、混合型和继发性高脂蛋

5、白血症 血管成形术后再狭窄 预防心脑血管急性事件,【不良反应】 一般剂量无严重不良反应 少数患者有血清转氨酶升高,与胆汁酸螯合剂合用以增强其 降低胆固醇的效应,影响胆固醇吸收和转化的药物胆汁酸结合树脂主要降低TC和LDL的药物,考来烯胺 Colestyramine (消胆胺、降脂树脂1号) 考来替泊 colesipol （降胆宁、降脂树脂号）,【药理作用与机制】 降低血浆TC、LDL-C 被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类 的吸收。 与胆汁酸形成络合物，阻断胆汁酸的肝肠循环。 肝中胆汁酸减少，激活限速酶7羟化酶，Ch向胆汁酸的转化加强，Ch减少。 肝中Ch下降，肝细胞表面LDL受体增加，使

6、LDL 受体数量增加，血浆中LDL向肝内转移。,考来烯胺 Colestyramine,肝,肠腔,LDL,LDL 受体,胆固醇,乙酸,胆汁酸,HMG-CoA还原酶,络合剂 + 胆汁酸,胆固醇,7-羟化酶,减少外源性胆固醇的吸收,胆汁酸结合树脂的调血脂作用机制,【临床应用】 目前最安全的降胆固醇药物。主要治疗a型高脂蛋白血症 长期用药可使心肌梗死的死亡率降低 【不良反应】 胃肠反应、碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高 干扰脂溶性维生素、叶酸(folic acid)及铁、镁、锌的吸收,降低TG和VLDL的药物影响脂蛋白合成、转运及分解的药物,苯氧酸的衍化物（贝特类） 烟酸 nicotinic aci

7、d,苯氧酸的衍化物,氯贝丁酯（氯贝特Clofibrate ） 新型贝特类： 吉非贝齐（诺衡、Gemfibrozil） 苯扎贝特（必降脂、Bezafibrate） 非诺贝特（力平脂、Fenofibrate）,吉非贝齐 Gemfibrozil,【药理作用与作用机制】 明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平 抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增 加纤溶酶活性,激活过氧化物酶增殖激活受体： 抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，导致肝脏合VLDL减少。 增加脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，加速C

8、M和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低。 减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高。 促进肠道胆固醇的排泄。,【临床应用】 对VLDL和血浆TG 含量增高的患者特别有效 如b、型高脂血症 作为nicotinic acid代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高甘油三酯血症 【不良反应】 最常见的不良反应是胃肠道症状 过敏反应 肝功能异常及尿氮增高,烟酸 nicotinic acid,减少VLDL的产生而降低LDL、TG水平 轻、中度升高HDL-C 水平，降低血清 脂蛋白a。 调血脂的作用机制尚未完全阐明 广谱调血脂药，可用于、型高脂蛋白

9、血症，为型高脂蛋白血症的首选药 面红和皮肤瘙痒 ；胃肠道刺激症状 ；大剂量有肝毒性；增加血尿酸,TG的分解减少,脂肪组织,合成TG 的原料 (FFA),游离脂肪酸,肝脏,脂肪酶,烟酸,VLDL,LDL,血浆中,VLDL经脂蛋白脂酶分解,IDL,LDL(是VLDL的最终产物),烟酸（尼克酸，nicotinic acid)调血脂的作用机制,多烯脂肪酸类 (polyunsaturated fatty acids, PUFA),N-6类 亚油酸和-亚麻酸，降血脂作用弱 N-3类 -亚麻油酸外，还有长链PUFA，二十 碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA) 在海洋藻类及海鱼、贝类脂肪中含量丰富， 多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药,普罗布考 Probucol,抗氧化作用，对LDL氧化有抑制作用，减少ox-LDL生成及其引起的的一系列病变过程所致的AS； 调血脂，降低血浆TC 和LDL-C水平和HDL-C。 口服吸收不完全，餐后服用吸收增加 主要用于治疗高胆固醇血症和预防AS的形成,抗氧化剂,维生素E Vitamine E,典型的生物抗氧化剂,抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基 的生成；防止脂质过氧化，阻