HIV感染免疫学ppt课件

1、艾滋病病毒感染的免疫学，1，艾滋病病毒特异性免疫反应的内容、进入和传播，长期不进展者疾病进展的可能机制，艾滋病病毒感染引起的免疫系统紊乱的发病机制，细胞因子失衡和细胞因子治疗，2，艾滋病病毒进入和传播到靶细胞，1984年，CD4分子被确定为介导艾滋病病毒进入细胞的主要受体辅助受体。发现趋化因子受体5、趋化因子受体4和CD4是人类免疫缺陷病毒进入靶细胞的必要条件，缺失32个碱基对的趋化因子受体5突变纯合子表达趋化因子受体5截短体，几乎可以完全阻断趋化因子受体5突变杂合子的感染，延缓疾病进展。3、艾滋病病毒的进入和传播进入靶细胞，而其他受体可能帮助艾滋病病毒进入和传播进入靶细胞。DC符号在艾滋病病

2、毒感染的早期传播过程中起着重要作用。粘附因子可以通过形成病毒学突触来促进细胞间传递整合素47和gp120的结合。它可以在GALT的CD4 T细胞表面表达，作为艾滋病毒的粘附受体。47可以促进LFA-1和ICAM-1、4的结合。艾滋病毒进入和在艾滋病毒细胞中传播。艾滋病病毒靶细胞包括巨噬细胞、CD4 T细胞、间质树突状细胞和淋巴细胞。目前还不清楚哪种细胞在接触艾滋病毒后首先被感染。无论病毒以何种方式感染，它都会迅速迁移到局部淋巴结，然后通过血流扩散到各种淋巴组织。对经阴道接触SIV病毒后感染的恒河猴的研究表明，mDCs是检测到的第一种含有SIV DNA的细胞类型。SIV的出现和传播方式反映了树突

3、状细胞从外周组织向淋巴器官迁移的过程。5.艾滋病毒的进入和传播在艾滋病毒细胞中传播。树突状细胞和树突状细胞可以将病毒保存很长时间，在艾滋病毒到达目标细胞进行有效复制之前为其提供庇护所。到目前为止，尚不清楚细胞通过哪些受体保留病毒。可能的媒介受体，如DC-SIGN和CD4液相色谱-T细胞或DC-T细胞形成一个“病毒学突触”，以促进艾滋病毒的复制和传播。6.艾滋病毒进入并在艾滋病毒细胞中传播。总之，在接触艾滋病毒后，树突状细胞可能首先被感染，树突状细胞将艾滋病毒从感染部位带到区域淋巴结，在那里CD4 T细胞在接触树突状细胞后被感染。根据人类免疫缺陷病毒感染和细胞间传播的模型图，成瘾的人类免疫缺陷病

4、毒通过结合CD4分子和趋化受体CCR5感染CD4靶细胞，然后通过与细胞膜融合进入靶细胞。宿主表面的粘附分子和配体结合能促进病毒在细胞间的传播。例如，在艾滋病毒gp120和整合素47结合后，LFA-1通过几个活化步骤与ICAM-1结合。这些相互作用缩小了细胞之间的距离，病毒突触的形成有助于病毒传播，并防止中和抗体中和病毒。8，艾滋病病毒特异性免疫应答体液免疫，在艾滋病病毒感染的几周内，可以检测到抗艾滋病病毒蛋白的抗体，而这些早期抗体往往不是中和抗体。几周后，会出现相对高水平的具有中和能力的抗体，但这不足以消除病毒感染。抗体不能去除至少部分病毒的原因可能是基因突变病毒株在抗体反应选择的压力下迅速出

5、现。9.艾滋病病毒特异性免疫对体液免疫有反应，并且艾滋病病毒的多样性水平远远高于大多数其他人类核糖核酸病毒在感染者体内的多样性水平。血浆中艾滋病病毒序列的差异可达10%-16%。研究表明，这种变异在艾滋病毒传播过程中是有限的，这为在病毒广泛传播之前消除病毒提供了一个机会。10。艾滋病病毒特异性免疫应答体液免疫，在艾滋病病毒感染中几乎没有具有广泛中和能力的抗体。绝大多数广谱中和抗体是针对艾滋病毒包膜的保守区域。CD4分子和辅助受体的结合位点相对保守，但糖基化程度较轻，但抗体很难进入其天然构象。11.艾滋病特异性免疫对体液免疫有反应，不能形成广谱中和抗体的原因是：免疫原性弱包膜蛋白高度糖基化，形成

6、“多糖屏障”，gp120与CD4分子的相互作用非常灵活。它的天然三聚体结构非常不稳定。相应的对策：提高gp120与CD4在体外相互作用的稳定性通过抗体的非中和作用消除艾滋病毒感染细胞，如ADCC，12，在急性艾滋病毒/SIV感染期间，CD8 T细胞是控制艾滋病毒复制的免疫系统的主要组成部分，病毒特异性CTL反应的峰值和病毒血症病毒抑制的下降之间的时间相关性与一些MHC类分子等位基因及其表达产物密切相关。外源性单克隆抗体耗尽了恒河猴的CD8 T细胞，恒河猴感染猴艾滋病病毒(SHIV)和SIV病毒后不能抑制病毒复制。能够控制艾滋病毒复制的感染者的CD8 T细胞比那些不能控制病毒复制的人更强。13、

7、艾滋病病毒特异性免疫应答细胞免疫，CD8 T细胞不能控制病毒复制， 推测的机制如下：病毒介导的机制由遗传多样性引起的CTL逃逸突变下调了细胞表面的MHC表达，以避免免疫系统识别CD8 T细胞反应量(早期基因产物CD8 T细胞量不足(tat和rev的HLA-B * 57限制性反应)的缺陷。由于缺乏CD4 T细胞的辅助功能、CD8 T细胞反应物质的缺乏， 成熟的艾滋病毒特异性T细胞不足，多功能T细胞数量减少，CD8 T增殖减少，穿孔素产生减少，可溶性抑制剂(MIP-1，MIP-1和RANTES)产生不足，由于CD4 T细胞辅助功能缺乏，CD8 T细胞功能异常，14， 艾滋病病毒特异性免疫应答CD4

8、 T细胞反应，艾滋病病毒特异性CD4 T细胞在诱导和维持CD8 T细胞反应中起重要作用。大多数未经治疗的感染者缺乏或只有很低的艾滋病病毒特异性CD4 T细胞增殖反应，而那些长期不进展的人有很强的艾滋病病毒特异性CD4 T细胞反应，产生白细胞介素-2减少和艾滋病病毒特异性CD4 T细胞增殖减少，抗逆转录病毒疗法可以在一定程度上逆转，15。艾滋病病毒的初始感染和传播，(1)穿透粘膜屏障；(2)病毒与宿主细胞如树突状细胞相互作用(树突状细胞将病毒转运至引流淋巴管的皮质旁区域)，病毒感染CD4 T细胞并在各种淋巴组织中广泛传播；(3)诱导艾滋病特异性免疫反应，首先是CD8 T细胞反应，然后是抗体反应，

9、但它们不能完全控制病毒。16岁。长期不进步者，长期不进步者有各种各样的定义。早期常用定义：感染持续7年以上，未经抗病毒治疗，CD4 T细胞为600 /ul，不随时间减少，且无艾滋病相关症状。17，那些长期没有取得进展，长期没有进展的艾滋病毒感染的可能机制宿主遗传因子HLA基因型(HLA-B* 5701或HLA-B27)趋化因子受体CCR5基因是32个碱基对缺失杂合的甘露糖结合凝集素基因肿瘤坏死因子微卫星等位基因Gc维生素D结合因子等位基因宿主免疫反应因子有效的CTL反应：多功能增殖能力穿孔素生产能力分泌CD8抗病毒因子分泌趋化因子抑制病毒辅助的CCR5(如MIP-1，MIP-1和RANTE)和

10、CXC病毒学因素感染减毒病毒株(例如，澳大利亚长期无进展者队列)，18，艾滋病病毒的储存库，抗病毒治疗不能清除病毒感染，95%患者的血浆病毒血症在停药后迅速反弹。体内持续的低水平病毒复制可以通过敏感的方法检测到。主要贮存部位：GALT和外周淋巴组织，其他：生殖道、网状内皮系统、骨髓、树突细胞、单核细胞和小胶质细胞难以渗透，形成分隔，这可能是贮存形成的原因。19岁。静态CD4 T细胞是迄今为止研究最广泛的潜伏感染细胞群之一，被认为是消除艾滋病毒的主要障碍。20。艾滋病毒感染会导致免疫紊乱，而艾滋病毒感染会导致广泛的免疫缺陷。艾滋病毒感染导致T、B淋巴细胞、抗原提呈细胞和自然杀伤细胞功能异常。在疾

11、病的晚期，艾滋病病毒特异性抗体和慢性淋巴细胞白血病免疫应答功能下降，导致严重的免疫缺陷。21.艾滋病毒感染导致的免疫功能障碍。艾滋病毒引起的最明显的功能障碍是对其生长微环境的严重破坏。大多数CD4 T细胞位于次级淋巴组织，如淋巴结和GALT。免疫反应也主要发生在次级淋巴组织中。持续的病毒复制引起的炎症会导致免疫组织的破坏，并影响ART后的免疫重建。在没有ART的情况下，无症状期：淋巴样增生艾滋病期：滤泡变性、血管增生和纤维化产生并维持免疫应答的功能。结果基础的丧失降低了机体控制艾滋病病毒复制的能力，增加了机会性感染的易感性。尽早开始抗逆转录病毒疗法可能有助于减少与艾滋病毒相关的伤害，并促进CD

12、4 T细胞数量恢复正常。22、CD4 T细胞功能和数量的减少是艾滋病的标志功能改变：增殖能力和分泌功能降低，表达PD-1和CTLA-4的CD4 T细胞增加了白介素-2/干扰素-23的分泌。一、艾滋病病毒感染引起的CD4 T细胞免疫紊乱，以及CD4减少机制的破坏增加：直接感染、凋亡、烧伤、死亡、加速更新和减少；胸腺产量下降；携带TREC病毒的未成熟CD4 T细胞在艾滋病病毒感染者的循环和淋巴结中的百分比低于同龄健康对照组：它们从外周血重新分布到淋巴组织，24，像CD8 T细胞和CD4 T细胞一样，感染艾滋病毒的人的CD8 T细胞更新更快，并且TREC表达的减少可用作艾滋病毒疾病进展的预测因子。抗

13、逆转录病毒疗法开始后，CD8 T细胞的活化程度仍与CD4 T细胞的生长呈负相关。CTL活性的降低与CD8细胞的低分化有关。25岁。艾滋病病毒感染引起的免疫功能障碍B细胞，早期艾滋病病毒感染，静态记忆B细胞的比例减少，且不能被抗逆转录病毒疗法逆转。艾滋病病毒感染者血液循环中的B细胞数量明显减少。慢性艾滋病毒感染期：高丙种球蛋白血症(CD21低表达的B细胞)和B淋巴细胞高度活化。从高血容量患者中分离的B细胞对各种刺激的反应能力降低。未成熟的过渡B细胞和携带B细胞缺失标记的组织样记忆B细胞在感染的所有阶段都增加，IgM B细胞减少，针对非t细胞依赖性抗原的免疫应答功能减弱。26岁。由艾滋病病毒感染引

14、起的免疫紊乱，自然杀伤细胞、自然杀伤细胞两个亚群：CD561o和cd56hi在艾滋病病毒感染的早期增加。仅在几个月内，它就可以恢复到基线水平，并且NK细胞溶解靶细胞的功能降低，并且这种功能缺陷加速了疾病的进展。功能丧失与表型变化有关：CD56 NK增加的艾滋病病毒包膜可干扰NK细胞并促进NK细胞凋亡，27，由艾滋病毒感染引起的免疫障碍单核细胞和巨噬细胞，单核细胞-巨噬细胞可促进艾滋病毒的转运和感染的建立；它可以用作病毒库。在艾滋病毒感染中，FcR介导的信号转导和吞噬作用削弱了被艾滋病毒感染的中枢神经系统中的小胶质细胞，这与神经功能缺损有关，包括脑病、神经病、星形细胞瘤和脑血管炎症，28。艾滋病

15、病毒感染导致免疫紊乱的树突状细胞，而循环中的树突状细胞数量因艾滋病病毒感染而减少。pDCs减少的机制尚不清楚。红细胞生成素和艾滋病免疫功能障碍与免疫抑制调节性t细胞中红细胞生成素凋亡配体表达增加有关。29岁。免疫激活在艾滋病毒发病中的作用，艾滋病毒不是通过直接感染CD4 T细胞来引起免疫缺陷，但是，通过诱导CD4 T细胞和其他免疫细胞被广泛激活并增加表达激活标记物和细胞周期标记物的细胞的比例，ART可以逆转病毒血症患者中具有凋亡倾向的细胞的高比例，并且ART可以逆转免疫激活在艾滋病毒发病中的作用。艾滋病毒诱导免疫激活，加速细胞更新。CD4 T减少的潜在原因仍不清楚。一方面，人们认为它是由身体的

16、自我稳定驱动的。另一方面，免疫激活是各种直接和间接作用的结果，包括抗原刺激和炎症反应：抗逆转录病毒疗法可以迅速逆转免疫激活的某些特征，而淋巴细胞减少将长期存在。31.免疫激活在艾滋病发病机制中的作用，持续的病毒复制导致免疫激活和炎症反应增加，伴随着衰竭的T和B淋巴细胞的增加。艾滋病病毒特异性CD4 T细胞和CD8 T细胞衰竭被定义为增殖能力和效应功能的降低，归巢受体表达模式的改变有利于细胞向炎症部位的迁移和抑制性受体表达的增加。32.免疫激活在艾滋病发病中的作用，广泛的免疫激活对免疫系统的影响包括淋巴结结构的逐渐破坏和淋巴组织成分的改变，从而破坏免疫功能。淋巴结结构的破坏和进行性纤维化会影响免

17、疫反应的发生和T淋巴细胞的动态平衡。淋巴组织中胶原蛋白的积累会破坏正常T细胞的动态平衡。33，细胞因子和艾滋病毒感染：细胞因子失衡、炎性细胞因子和趋化因子分泌增加是艾滋病毒诱导的慢性免疫激活的重要方面，如血清、脑脊液和组织中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6水平增加；细胞因子的高表达在淋巴结中更明显。人类免疫缺陷病毒感染者外周血中血小板减少，但血小板分泌大量干扰素-；艾滋病毒的持续复制与大多数淋巴细胞群中干扰素诱导基因的表达有关。干扰素诱导的死亡受体和配体(Fas和Fasl、TRAIL和死亡受体DR4和DR5)的表达可增加淋巴细胞对凋亡的敏感性。34岁。细胞因子与艾滋病病毒感染：细胞

18、因子失衡，Th17细胞可产生白细胞介素-17，1L-22，这可能发挥作用参与Th17细胞发育的转化生长因子(TGF-)，也可能参与淋巴纤维化。TGF-由另一个Treg管理。Treg通过细胞间接触抑制免疫反应，并分泌调节性细胞因子，如TGF-和白细胞介素-10。Tregs在人类免疫缺陷病毒中的作用仍有争议：免疫激活可能是由艾滋病患者的Tregs缺失引起的；长途跋涉会削弱抗艾滋病毒的免疫反应。35岁。细胞因子在治疗艾滋病病毒感染中的作用，抗逆转录病毒疗法不能完全恢复CD4 T细胞的数量和功能，而基于细胞因子治疗艾滋病病毒感染的方法存在着大多数细胞因子治疗针对链(C)家族细胞因子的不足。间歇性使用白细胞介素-2可提高幼稚和记忆性CD4 T细胞水平，同时可降低免疫激活和凋亡水平。白细胞介素-15是白细胞介素-7维持幼稚和记忆性T淋巴细胞存活和稳定状态的主要调节因子，在