崔丽英教授+特发性肌炎ppt课件

1、.,1,特发性肌炎的发病机制及诊治体会,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院神经科 崔丽英,.,2,意义,最常见的累及肌肉的自身免疫性疾病 单纯PM神经科 DM皮肤科 合并其他胶原病风湿免疫科,.,3,表1 常见和非常见特发性肌炎,.,4,一特发性肌炎的临床分型和诊断,.,5,1. 分型和建立诊断标准的目的,便于发病率、患病率和流行病学特点及自然病程和治疗反应等方面的研究 利于肌炎和其它结缔组织病的鉴别，进一步确定亚型（PM，DM或包含体肌炎） 鉴别继发感染所致的肌肉损伤 尚无满意的分类标准，特别是肌炎和结缔组织病重叠存在时，诊断和分类仍很困难。,.,6,2. 常用的几种诊断标准,确

2、定诊断：符合4条（3条+皮疹）为DM；4条无皮疹可诊断PM 可能诊断：符合3条（2条+皮疹）为DM；3条标准无皮疹为PM 可疑诊断：符合2条（1条+皮疹）为DM；2条标准无皮疹为PM,.,7,排除疾病,中枢和周围神经系统疾病 肌营养不良特别是Duchenne型 肉芽肿性肌炎和其它感染所致的肌炎 药物或毒物引起的肌炎：安妥明、酒精中毒及青霉胺等 横纹肌溶解症、代谢性肌病、内分泌肌病、重症肌无力、动脉微栓塞、癌性血栓栓塞等,.,8,1995年Tanimoto等提出了由风湿病学家、皮肤病学家和神经病学家共同制定的新的诊断标准。包括Bohan和Peter的5条+4条新标准。但尚未包括包含体肌炎、儿童肌

3、炎和肿瘤伴发的肌炎。,.,9,.,10,.,11,肌炎特异性抗体,1Jo-1抗体： 病人姓名命名 抗原为分子量50kD的组氨酸-tRNA合成酶 阳性率18-20%，在PM中常见，DM中少见 PM和DM合并肺间质性病变、关节炎和雷诺现象等阳性率增高（可高达60%）,.,12,2抗-Mi-2抗体,非合成酶抗体 抗原为分子量240kD核蛋白 阳性率15-20%，多见于DM 通常急性发作，有皮疹,.,13,3抗SRP抗体（抗信号合成颗粒抗体）,非合成酶抗体 阳性率4% 见于PM急性发作或严重的无力,.,14,表5 常见三种特发性肌炎的临床和实验室特点,.,15,二DM和PM病因及发病机制,1遗传因素

4、单卵双生的皮肌炎常伴有HLA-DRB1等位基因，支持某些家族的基因易感性。 单倍性等位基因A1-B8-DR3（DRB1*0301；DQA1*0501与肌炎有关，也见于其它自身免疫性疾病。,.,16,原发性肌炎病人一级亲属中发生自身免疫性疾病的机会是正常人群是4倍（分别为1.9%和4.9%）。 基因图分析支持多基因遗传，许多自身免疫性疾病具有相同的基因。,.,17,2.环境因素,（1）感染 病毒（乙肝B和C、流感病毒A和B、HIV、I型人类T-细胞白血病病毒、ECHO病毒和柯萨奇病毒） 细菌（葡萄球菌、链球菌和梭状芽孢杆菌等） 寄生虫（lyme和弓形体） 但未分离出病毒和测出升高的抗病毒抗体,.

5、,18,（2）非感染性,药物（D-青酶胺，降胆固醇类药物等）、 生物制剂（生长激素治疗，白细胞介素-2治疗和疫苗接种） 外科整形（硅、胶原等） 职业（锡、有机溶剂、染料及聚氯乙烯等）,.,19,（3）免疫,最初临床上发现PM和DM常常合并其它胶原血管病，如Crolone氏病、SLE、结节性肉芽肿、类风湿及重症肌无力等 目前已经证实该病是自身免疫性疾病，前者与细胞免疫有关，后者主要与体液免疫有关,.,20,DM（1）,体液免疫介导的微血管病，肌肉损害继发于血管病变，病因尚不清楚 自身免疫激活补体，形成膜攻击复合物，产生毛细血管微栓塞，肌纤维缺血损伤。表现束周萎缩明显，是肌纤维供血交界处低灌注所致

6、 以上改变也可发生在皮肤、肺、心脏和胃肠道等,.,21,DM（2）,病人血清中抗氨基酰-tRNA合成酶抗体（+），如抗JO-1、PL-7（抗苏氨酰tRNA合成酶抗体）PL-12（抗丙氨酰tRNA合成酶抗体）等，以及抗K-J抗体和抗SRP （抗信号合成颗粒）抗体。,.,22,PM（1）,细胞免疫介导的直接损害肌纤维的自身免疫性疾病，但确切的抗原尚不清楚 可能病毒感染通过继发的与肌肉特异抗原的交叉免疫反应触发的自身免疫过程 如HIV和HTLV-1感染可产生PM，即间接触发的对肌纤维的自身免疫,.,23,PM（2）,培养的成肌细胞和肌小管在-干扰素单独或与-TNF发同时作用下，MHC1、MHC2和I

7、CAM-1均有表达 MHC1调控受淋巴和巨噬细胞释放的细胞因子的影响 CD8+T细胞需要在靶细胞上识别MHC1，然后执行细胞毒的功能,.,24,PM（3）,ICAM-1的作用是使淋巴毒性细胞聚集在肌纤维上，但肌肉活检中尚未发现 细胞因子和趋化因子在发病过程的确切的机制尚不清楚,.,25,三.病理（DM）,束周萎缩是特征性的病理改变，儿童90%，成人50% 肌纤维内的毛细血管数量减少，可见微栓塞 肌纤维多发局灶变性、坏死、萎缩和空泡样变 B淋巴细胞和部分CD4（T辅助）细胞在束间小血管周围而不是肌纤维内浸润,.,26,病理（DM）,早期光镜下可见表皮真皮连结处C5b-9补体膜攻击复合物在小血管沉

8、积 C3和C9补体、IgM和IgG（少）在肌纤维血管壁沉积 电镜下可见肌纤维小动脉和毛细血管内皮增生、微小空泡和胞浆包含体,.,27,DM（1）：束周萎缩,.,28,DM（2）：肌束膜内血管周围炎性细胞浸润,.,29,DM（3）：膜攻击复合物在小血管沉积,.,30,病理（PM）,肌纤维大小不等、斑片状坏死和再生 非坏死肌纤维内膜炎性细胞浸润，CD8+T淋巴C为主 还有和T细胞及吞噬细胞浸润,.,31,病理（PM）,MHC1在肌细胞明显表达，正常情况下的表达较低，没有MHC2的表达 肌束膜和血管周围的细胞浸润明显减少 CD4+T淋巴C明显少于CD8+T淋巴C,.,32,PM（1）：非坏死肌纤维内

9、膜单核细胞浸润,.,33,四.临床特点（DM和PM）,任何年龄，DM儿童多见，特别是514岁，也可有婴儿发病；PM多在20岁以后发病 女性较男性多见（2.5:1） 起病形式多为亚急性或隐袭 成人和儿童在临床特点和伴发病不同,.,34,多发性肌炎：合并结缔组织病多见 皮肌炎：40岁以上发病，伴有恶性肿瘤较PM多见，特别是肺癌和乳腺癌,.,35,1肌肉受累的表现,近端肌肉受累明显：屈颈肌、肩带肌和骨盆带及球部肌肉，远端受累较轻 症状和体征：抬头困难，梳头或上肢抬举不能过头，上楼或蹲下站立困难。球部肌肉受累为吞咽困难(占50%左右)，构音障碍和咬肌受累少见 肌肉疼痛占65%，皮肌炎较多见,.,36,

10、2皮肤受累的表现,出现的时间：肌肉症状之前、同时或后 皮疹特点：充血性水泡皮疹紫色鬃褐色色素沉着皮下组织纤维化皮肤变厚变硬钙化。Gottrons征占6080%，丘疹占50%，或更少 皮疹分布：在面颊、眼睑、颈部、上胸、甲周、指间关节伸面、肘和膝关节伸面等,.,37,*皮下钙化,儿童皮肌炎中30%70%可有，而成人很少见 表现为疼痛和硬结，严重可出现溃疡 通常发生在受力的部位，如臀部、膝和肘关节等,.,38,3多系统损害的表现,（1）肺功能受累 10%并间质性肺病（ILD），50% ILD伴炎性肌病，至少50%Jo-1抗体（+） 40%50%病人呼吸功能受累，但并非肺实质病变所致，而是呼吸肌无力

11、或伴有心功能异常所致。也可能是咽部横纹肌受累 间质性肺病的表现可出现在皮疹和肌无力前,.,39,（2）心脏受累 炎性肌病在晚期或重症者可影响心脏，510%病人心电图可有非特异性的异常改变，心脏传导组滞引起死亡较罕见。,.,40,（3）消化道受累 肠道平滑肌受累表现为吞咽和排空迟缓 胃肠道血管炎在儿童DM较成人多见 黏膜溃疡、穿孔和出血,.,41,（4）关节痛 伴有或不伴有关节炎 大小关节对称性受累 肢体屈曲可减轻关节或肌肉疼痛，导致关节挛缩畸形 儿童DM较多见,.,42,（5）血管病变 全身血管炎、血管内血栓形成及大静脉内弥散性血栓形成在儿童皮肌炎较多见，成人较少见 偶见缺血 肌肉坏死 肌红蛋

12、白尿和急性肾小管坏死 Raynaud现象，常常合并其它结缔组织病。,.,43,（6）肾脏受累的表现 PM和DM合并肾脏损害非常少见，除非同时有SEL或系统性硬化。,.,44,4伴恶性肿瘤,40岁多见，男:女为1:1，发生率最高达71% 有人报告6%45%病人在皮肌炎发病2年以内出现恶性肿瘤，肌炎在前较多见。 以色列报告，一组随诊11年的病人，PM中27%发现恶性肿瘤，DM为45%，肿瘤发生率为正常人群的12.6倍，儿童少见 肌炎严重程度于肿瘤的发生不相关,.,45,皮肤坏死或血管炎最易伴有恶性肿瘤 肿瘤的种类：Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤、血液系统肿瘤、肺癌、黑色素瘤、生殖和泌尿

13、系统肿瘤、胃肠道肿瘤、乳腺癌、卵巢肿瘤等 有人提出与免疫抑制剂应用有关，但细胞毒性药物使用的研究结果未证实,.,46,5肌炎伴结缔组织病,20%（11%-40%）炎性肌病特别是PM易合并结缔组织病，女:男为9:1 结缔组织病主要是：SLE、系统性硬化、干燥综合征、结节性多动脉炎和类风湿性关节炎等,.,47,五.实验室检查,1.血生化 （1）肌酶谱异常 CK 最明显，正常X50以上 CK占DM 的90% CK与肌肉无力的程度无关 （2）血沉：正常或轻度,.,48,2.抗核抗体（ANA）,（1）分类 抗DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗非组蛋白抗体（又称ENA） 抗核仁抗体,.,49,（2）命名,病人名

14、字命名：Sm和抗Jo抗体 相关疾病命名：抗PM-ScL（多见于PM和硬皮病而得名） 抗原的生化组成及特性命名：抗DNA和抗RNP（核糖体）抗体,.,50,表6. 炎性肌病的自身抗体,.,51,（3）肌炎特异性抗体与预后的关系,Jo-1抗体：治疗中度反应，长期预后较差；有人报告，5年生存率为65% SRP抗体：预后最差，5年生存率为30% Mi2抗体：急性发作，有皮疹；治疗反应好；5年生存率为95%，预后最好,.,52,3.EMG,提供诊断依据：肌源性损害 帮助轻度无力者确定活检部位 与II型肌纤维萎缩的废用性和激素性肌病鉴别；II型肌纤维受累不伴自发电位 EMG正常至少为10%,.,53,正锐

15、波和纤颤电位：肌炎活动期或进行性损害的标志,.,54,上图：正常MUAP下图：肌源性损害：表现为运动单位时限短、波幅低和多相波百分比增高,.,55,正常,单纯相,病理干扰相,.,56,主要异常改变是FD增高 jitter通常正常或轻度增宽、一般不伴有阻滞 慢性肌炎运动单位改变不明显时SFEMG更有意义（举例）,SFEMG在炎性肌病中的应用,.,57,30例炎性肌病的电生理结果,SFEMG均符合肌源性损害改变 EMG结果：肌源性损害21例（70%），神经源性损害2例（6.7%），正常7例（23.3%）,.,58,病人张XX,声嘶、吞咽困难8年 伴颈部肌肉无力和全身游走性痛5个月 查体：胸锁乳突肌

16、明显萎缩 外院多次常规EMG报告神经源性损害，病理为轻度神经源性损害 SFEMG：典型肌源性损害 激素治疗两年基本恢复正常,.,59,张XX的SFEMG（1）,.,60,张XX的SFEMG（2）,.,61,.,62,4.MRI 可提示肌肉炎症、水肿和纤维,.,63,5.病理（PM）,肌纤维节斑片状坏死和再生, 血管周围有LC浸润; 组化证实为CD8 T-淋巴细胞。 也可为正常。,.,64,5.病理（DM）,皮肤和肌肉变性、水肿、再生和淋巴细胞浸润。炎细胞主要在束间小血管周围。肌纤维变性和再生为多发局灶性的，束周明显也叫束周萎缩。常常伴有毛细血管闭塞。该病原发的病理改变在血管。,.,65,.,6

17、6,五炎性肌病的治疗,1. 肾上腺皮质激素 目的:降低死亡率 改善肌肉的力量和功能 原则：大剂量，长疗程,.,67,（1）甲基强的松龙,用法：1g/天，共3天 疗效：DM患者58-100%部分改善；30-66%完全恢复。PM患者80%以上部分改善；10-33%完全恢复 临床改善在治疗3-6个月最明显，如无反应，需考虑其他诊断,.,68,（2）强的松,用法：1-2mg/kg.天，可达100mg；2-4周后改为100mg隔日1次，病情稳定后（部分3-6个月），每2-3周减5mg。或氢考200300mg或地塞米松10-20mg。 达到隔日20mg时，2周减2.5mg 减量过程病情加重将剂量加1倍或每

18、日用药至少2周 疗程：维持22.5 年,.,69,药量的调整主要依据客观的临床表现，而不是单纯依赖CK水平和主观症状 如CK升高而临床没有加重：不需要加大药量，但激素减量应减慢,.,70,2. 二线治疗,激素治疗反应差 激素减量中病情复发和加重,.,71,（1）依米兰,疗效：64%有效，11%完全缓解（3个月） 初始剂量50mg 2-3mg/kg/天 副作用：定期血常规和肝功能检测（1次/2周，1次/月）,2个月后,.,72,（2）氨甲喋呤（Methotrexate）,71-88%改善症状，降低儿童DM死亡率 7.5mg/天，也可2.5mg/tid， 2.5mg/周递增 20mg/周 副作用：

19、肝毒性、肺纤维化、骨髓抑制、胃肠道、致畸等，总量2g时如继续用药应行肝活检,.,73,（3）环磷酰氨（Cyclophosphamide）,对激素、依米兰和氨甲喋呤无反应者 1-2mg/kg.天，PO，或1g/m2/月，IV 副作用：胃肠道、骨髓抑制、出血性膀胱炎、致畸和不育等 定期血Rt和肝功检测（1次/2周，1次/月）,.,74,（4）环胞酶素（Cyclophosphamide）,3-4mg/kg.天，分成2次口服 逐渐递增 6mg/ kg.天（血清浓度维持50-200ng/ml） 副作用：肾毒性、高血压、电解质紊乱、牙龈增生及震颤等,.,75,3. IV-IG,可用于急性重症者，长期治疗仍

20、需免疫抑制剂 2g/kg，2-5天，1次/1-2月，连续3次 副作用：肾毒性、感冒样症状、皮疹、无菌性脑膜炎和卒中等,.,76,4. 血浆交换,一般认为无价值,.,77,六预后,1死亡和存活 激素治疗前（大约50年前），死亡率为35%50% 82年后23%35%，儿童几乎没有死亡 最近报告初诊后5年生存率为90%,.,78,2年龄和治疗,发病晚、延误治疗和球部受累者预后差 伴呼吸功能障碍和心脏受累者预后差 免疫抑制剂治疗有严重并发症者预后差,.,79,3致残,20年118例随访：在82例存活的病人中2/3没有功能障碍 107例中87%没有或轻度功能障碍 257例前瞻性研究发现致残与病程及肾上腺

21、皮质激素治疗的严重并发症有关,.,80,.,81,包涵体肌炎,一历史背景 包涵体肌炎（IBM）1971年开始引用 1967年Chou氏首次在Science杂志上描述一例激素治疗无效的PM病人，后确诊为IBM 1978年Carpenter等提出IBM为“特发性炎性肌病”中独立的一型,.,82,二病因及发病机制（1）,机制尚不清楚。 可能是原发的炎性肌病与DM和PM一样 可能是原发的变性肌病,.,83,1. Alzheimer样蛋白的异常聚集,肌肉病理示肌纤维空泡形成和Alzheimer样蛋白聚集 异常蛋白：B-淀粉样蛋白、B-APP、Prion蛋白、载脂蛋白E、-1抗糜蛋白酶、泛素、过磷酸化ta

22、u蛋白和重链神经细丝等,.,84,二病因及发病机制（2）,2. 线粒体异常假说 RRF纤维的发现 线粒体DNA突变,目前认为是 继发改变不是原因,.,85,二病因及发病机制（3）,3.免疫学说 肌细胞核破坏后部分释放出的核基质蛋白可能具有免疫原性 对某些肌纤维产生细胞介导的免疫反应,.,86,三临床特点,（一）流行病学（加拿大人报告） IBM确切的发病率和患病率目前尚不清楚 三级医疗中心统计发现，约占特发性肌炎的1/3 推断患病率为25/100，000 老年男性较多见，男:女为3:1，平均发病年龄50岁左右,.,87,（二）临床表现,1病程：缓慢进展的肌肉无力 2受累肌肉的分布： 下肢较上肢受

23、累早，半数以上者远端受累明显。 易受累肌肉：股四头肌、前臂屈肌、踝部背屈和足趾屈肌 肌肉无力通常是不对称 球部肌肉受累较少见，眼外肌不受累,.,88,图1 IBM病人坐位：股四头肌明显萎缩,.,89,图2 IBM病人：股四头肌萎缩无力，伸膝受限；足趾屈曲无力导致假性Babinski征,.,90,图3 IBM病人：前臂肌肉萎缩,.,91,图4 IBM病人：手指屈曲受限,.,92,4伴发病,30%病人临床和NCV示周围神经损害 一般不增加肿瘤的危险 有人报告15%伴有SLE、干燥综合征、硬皮病、血小板减少症和结节病等 20%伴有糖尿病,.,93,近年文献报告与IBM相似的家族性肌病， 遗传方式为常

24、染色体隐性和显性遗传 临床突出特点是股四头肌很少受累 伊朗和犹太人基因定位9p1q1,家族性IBM,.,94,表1. 家族性包含体肌炎 种族 遗传类型 临床特点 参考文献 伊朗犹太人 AR 股四头肌很少受累 Massa et al, 1991(10)美国人 AR 股四头肌很少受累 Sivakumar and Dalakas, 1996(15)高加索人 AR 股四头肌很少受累 Sivakumar and Dalakas, 1996(15)印度人 AR 股四头肌很少受累 Hentati et al., 1991(19)突尼斯人 AR 末端肌肉受累, 股四头肌部分受累 法国加拿大人 AR or X 脑室旁白质脑病 Cole et al., 1988(14)默西哥西班牙裔 AR Fardeau et al., 1990(21) 日本 ? Nonaka et al., 1981(20) 瑞典人 AD 远端肌病 Lindberg et al., 1991(22)法国高加索人才 AD 面肩肱型 Mckee et al., 1992(23) (包括埃及人)美国人 AD 近端肌肉受累 Neville et al., 1992(13)东印度 ? Karpati and Argov (persona