杂环化合物的合成

1、Chap.7 杂环化合物的合成,杂环化合物： 构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子的一类环状化合物 常见的分类有两种： 1. 按骨架分类 2.按芳香性分类,非芳香性杂环:,芳杂环化合物 :,五元杂环：,呋喃 噻吩 吡咯 furan thiophene pyrrole,吡唑 咪唑 噁唑 噻唑 pyrazole imidazole oxazole thiazole,苯并咪唑 苯并噁唑 苯并噻唑 嘌呤 benzomidazole benzoxazole benzothiazole purine,喹啉 异喹啉 吖啶 quinoline isoquinoline acridine,常见杂环的

2、合成,糠醛,TsOH:对甲苯磺酸,2.Yurev（佑尓业夫）法 以氧化铝为催化剂，可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。 3.Paal-Knorr(帕路-诺尔）合成法 用l,4-二羰基化合物为原料，在无水酸性条件下脱水得呋喃及其衍生物，与氨或胺物质反应成吡咯及其衍生物，与硫化物反应得噻吩及其衍生物。,4.Knorr（诺尔）合成法 用氨基酮与具有更强-活泼氢的-酮酯或-二酮类化合物进行缩合来制备吡咯及其衍生物。 一般，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应，以防止-氨基酮发生自缩合反应。,7.2 吡啶环系的合成,吡啶同系物最重要的合成方法是Hantzsch A（韩奇）合成法 用两分子-羰基酸酯

3、（如乙酰乙酸乙酯）、一分子醛和一分子氨发生缩合作用制备吡啶及其衍生物。 这是一个很普遍的反应，应用范围很广，利用不同的醛及不同的-羰基酸酯可以制备不同的取代吡啶。 类似的另一种方法是用-二羰基化合物与氰乙酰胺，在碱的作用下合成3-氰基-2-吡啶酮，然后互变异构转为吡啶环，此方法也被广泛应用。,互变异构,取代吡啶也可以用-二羰基化合物和-氨基-，-不饱和羰基化合物合成，例如：乙酰丙酮酸酯和-氨基巴豆酸酯在冷时缩合，得到取代的吡啶羧酸酯：,1,2-唑可以用1,3-二羰基化合物反应制取： 1,2-唑也可以用腈类氧化物来制取： 腈类氧化物可通过肟(w)氯化后再用碱反应得到，或用硝基烷在异氰酸酯作用下脱

4、水得到。 需要注意的是，腈类氧化物很不稳定，制得后需在原位立即反应。,7.3 1,2-唑和1,3-唑环系的合成,1，3，5-三苯基吡唑,3，5-二甲基异噁唑,3,4-二苯基-5-异噁唑甲酸,1,3-唑可以用链中带有杂原子的1,4-二羰基化合物，在合适的条件下环化得到： 链中带杂原子的1,4-二羰基化合物可用-卤代酮氨解得-氨基酮，然后再与相应酸酐和酰氯反应制得。,7.4 二嗪环系的合成,1.哒嗪环的合成 哒嗪环最重要的合成方法是用1,4-二羰基化合物与肼（或取代的肼）缩合，然后脱氢制备： 2.嘧啶环的合成 嘧啶环可用1,3-二羰基化合物与下列化合物缩合制备： 常用的1,3-二羰基化合物为丙二酸

5、酯，-酮酸酯，-二酮、氰乙酸酯等，其一般式为：,用各种不同的1，3-二羰基化合物进行反应，可以得到不同的嘧啶衍生物，例如丙二酸二酯与尿素在乙醇钠作用下可得巴比妥酸： 巴比妥酸是一个平衡体系，可发生互变异构，形成芳香体系，能溶于NaOH,具有酸性，故称巴比妥酸。 将巴比妥酸用三氯氧磷处理，羟基均被氯取代，然后再用HI还原，或用催化剂将氯除掉，即得嘧啶本身： 利用这两个反应，可以使环上的羟基转为氯后还原除掉。,3.吡嗪环的合成 吡嗪环可以由-氨基酮或醛自行缩合，或邻二胺与1,2-二羰基化合物缩合，先生成二氢吡嗪，然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢，得吡嗪环：,空气,7.5 吲哚环系的合成,例如： 如

6、果要制吲哚本身，须用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后脱羧得到吲哚：,7.6 喹啉和异喹啉环系的合成,1.Skraup（斯克劳普）合成法 是喹啉及其衍生物最重要的合成方法 将苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用的芳胺）、氧化剂（五氧化二砷或三氯化铁）放在一起进行反应，所有反应可以在同一体系内完成，产率很高。 甘油受到硫酸的作用失水生成丙烯醛 丙烯醛和苯胺发生Michael加成生成-苯氨基丙醛，然后通过醛的烯醇式在酸的催化下发生失水作用，关环生成二氢化喹啉 二氢化喹啉受到硝基苯的氧化作用，失去一分子氢芳构化得到喹啉。 若苯胺环上间位有给电子基团，主要在在给电子基团对位关环，得

7、到7-取代喹啉； 若苯胺环上间位有吸电基团，主要在吸电子基团邻位关环，得到5-取代喹啉。,硝基苯,Skraup反应只有当反应剧烈时，才能得到较好的产量，但反应过于猛烈，有时又较难控制，故有很多改进的方法，如加硫酸亚铁等缓和剂可使反应顺利进行。 若用，-不饱和醛或酮代替甘油，或用饱和醛先发生羟醛缩合得到，-不饱和醛再进行反应，其结果是一样的：,浓,2.Combes（康布斯）合成法 用芳胺与1,3-二羰基化合物反应，首先得到高产率的-氨基烯酮，然后在浓硫酸作用下，羰基氧质子化，然后带正电性的羰基碳原子向氨基邻位的苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再失去水得到喹啉： 关环的位置与上法中相同。,浓,3.Bischler-Napieralski（毕歇尔-钠皮尔拉斯基）合成法 是合成1-取代异喹啉最常用的方法 苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺 在失水剂作用下，失水关环 脱氢得1-取代异喹啉化合物 Pictet-Gams（皮克特-盖穆斯）改进了这个方法，用-甲氧基或-羟基苯乙胺衍生物进行反应，首先酰化，得到的酰胺失去甲醇或水，得到不饱和酰胺，再关环，直接得到异喹啉的衍生物：,7.7 嘌呤环系的合成,嘌呤环系可看作是由嘧啶和咪唑并合而成的并环体系 是两个平衡异构体形成的平衡体系 Traube（陶贝）合成法 是合成嘌呤环系的重要方法 以合成尿酸为例： 尿素和氰乙