内酰胺类抗生素解析

1、第 15 章第 2 节-内酰胺类抗生素,（-lactam antibiotics）,学习目标,1掌握青霉素的抗菌作用机制、抗菌作用和用途、不良反应和药疗须知。 2了解半合成青霉素、头孢菌素的特点。,讲授内容,一、 -内酰胺类抗生素的概述 二、青霉素类抗生素 三、头孢菌素类抗生素,临床上最常用的抗菌药物 包括： 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素 化学结构均含有-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。,一、 -内酰胺类抗生素的概述,青霉素类：6-氨基青霉烷酸,头孢类：7-氨基头孢烷酸,1、基本结构,-内酰胺环,-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,抑制细菌细胞壁肽聚

2、糖的合成 杀菌 激活细菌自溶酶 细菌自溶,2、抗菌作用机制,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,抑 制,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,给药前,给药后,PG对葡萄球菌的杀菌作用,抗菌特点： 1. 对G作用强，对G作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了； 目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。,

3、耐药性问题,产生水解酶-内酰胺酶 靶位结构PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 增强药物外排 细菌自溶酶减少,3、细菌耐药机制,二、青霉素类抗生素,分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,青霉素的发明,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,（一）天然青霉素,青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床

4、的抗生素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故临用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】,1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；,【抗菌谱】窄谱对G+球菌、G+杆菌、G-球菌，螺旋体、放线菌有效。对G-杆菌无效。对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。,【抗菌作用】,重点,【临床应用】 (1)G+球菌感染,溶血性链球菌感染所致咽炎、扁桃体炎；肺炎链

5、球菌引起的大叶性肺炎；草绿色链球菌所致心内膜炎。,(2)G-球菌感染,脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊膜炎。,(3)G+杆菌感染,白喉、破伤风、炭疽病等，并同时合用相应的抗毒素。,(4)螺旋体感染,钩端螺旋体病、梅毒。,(5)放线菌感染,大叶性肺炎,1. 过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状： 皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿 血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等 注射后立即出现的症状：过敏性休克 （5-20min内倒地不起）,重点,【不良反应】,表现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,

6、过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四备急救药,2.青霉素脑病：大剂量快速给药可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷，称为青霉素脑病。 控制用量和滴速 高渗葡糖糖和糖皮质激素防治脑水肿,3. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药,4.其他: 局部刺激 可出现红肿、疼痛、硬结等。 周围神经炎(误注入神经） 高钾高钠血症,青霉素记忆“贴士”,窄谱杀菌青霉素，抑制合成细胞壁；,过敏反应危险大，一问二试三观察。,1,3,阳性细菌均敏感，阴性细

7、菌仅“流脑”；,2,青霉素的优缺点,优点：对敏感菌作用强，毒性小，价廉 缺点： 不耐酸，口服无效； 抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效； 不耐-内酰胺酶，细菌易耐药； 引起过敏反应,PG的评价,（二）半合成青霉素,1耐酸类青霉素 可P.O.，用于轻症感染。 2耐酶耐酸类苯唑西林 抗菌谱同青霉素， 但对耐药金葡有效； P.O.易吸收； 与青霉素有交叉过敏反应。,（二）半合成青霉素,3广谱抗G-杆菌类阿莫西林 广谱，对铜绿假单胞菌无效； 耐酸，可P.O. 不耐酶，对耐药金葡无效 阿莫西林对 伤寒沙门菌、幽门螺杆菌效果较好。 4广谱抗铜绿假单胞菌类哌拉西林 广谱，对铜绿假单胞菌作用强； 不耐酸，须注射给药

8、。 5. 抗革兰阴性杆菌青霉素-替莫西林,课上练习,耐青霉素酶的半合成青霉素是-。 可用于伤寒治疗的青霉素类药物是-。 属于抗铜绿假单胞菌青霉素类药物是-。 试述对青霉素所致过敏性休克如何预防？ 试述对青霉素所致过敏性休克如何抢救？,三、头孢菌素类抗生素,是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），也有一个-内酰胺环。,头孢类：7-氨基头孢烷酸,与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药 3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10% 4、毒性小，主要为肾毒性,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头

9、孢菌素分为四代。,1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。 2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。,抗菌作用特点,重点,1、第一代 主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染。 代表药物 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)口服 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V) 头孢拉啶（先锋、泛捷复）,临床应用,2、第二代 主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首

10、选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。 代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢孟多对厌氧菌有效 头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）,3、第三代 抗菌谱广，抗菌活性强。 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 对肾基本无毒性。,代表药物： 头孢噻肟(菌必灭) 头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。 头孢他定(复达欣) ：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。 头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。,4、

11、第四代 主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。 代表药物： 头孢甲吡唑 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效,1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。 2. 肾毒性：第一代多见。 3. 胃肠反应：恶心，呕吐。 4. 二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌 素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖 现象。 5. “双硫仑”样反应：与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，服药期间或停药3天内忌酒。,不良反应,三、其他-内酰胺类 碳青霉烯类 美洛培南 亚胺培南 - 西司他丁

12、钠 四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂 克拉维酸钾 舒巴坦,胺培南 (imipenem) + 西司他丁 泰宁 氨曲南 (aztreonam) 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀 舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮 三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林,病例分析：,患儿四岁，因咳嗽、咽痛、发热到医院就诊，经诊断为急性扁桃体炎。给予青霉素肌注及其他对症治疗。患儿从未注射过青霉素，青霉素皮试阴性，即注射青霉素80万单位。因患儿吵闹，母亲马上带患儿回家。途中，患儿突发呼吸困难，紫绀。母亲急忙抱着患

13、儿到最近医院就医。经抢救无效，患儿死亡。 问题：1.该患儿的死因可能是什么？ 2.如何预防和急救？,小 结,1. -内酰胺类抗生素共同的化学结构？ 2. -内酰胺类抗生素的抗菌机理？ 3. 细菌最常见的耐药机制？ 4. 天然青霉素为_谱_期_剂。 5.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 6.青霉素的主要不良反应？防治措施？ 最严重不良反应？首选抢救药物？ 7.头孢菌素的抗菌作用特点？,防治：重在预防,详细询问药物过敏史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒； 注射青霉素后必须至少观察20分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,切记！,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试； 剂量： 10-20 IU/0.