肿瘤与遗传ppt课件

1、.第1，8章肿瘤遗传学，肿瘤一般是指由没有正常调节的细胞组形成的新生物。一般来说，肿瘤细胞是积累了其他基因突变的体细胞，这些突变一起导致细胞增殖失控，最终形成大量的细胞集合。大部分肿瘤都与基因突变有关。肿瘤易感性与多基因相关。2，这是体细胞的遗传物质，作用于体细胞的遗传物质，引起DNA或染色体变化的体细胞遗传病。以此为基础的体细胞分化，无限增殖，形成肿瘤细胞，通过促进和进行等形成各种恶性肿瘤。3，第一节癌症家族综合症，1癌症家族：癌症家族(cancer family)是一个家族恶性肿瘤发病率高(约20)，发病年龄早，一般以常染色体显性方式遗传。多代同一个器官或其他器官的恶性肿瘤发生在多个成员身

2、上。徐璐不同人口，不同个体遗传结构不同的肿瘤易感差异，肿瘤发生率种族差异，环境因素致癌个人差异，肿瘤发生家族聚集现象等。4，7，842名成员95人都符合113种癌症(48人)、子宫内膜癌、胃癌等AD的遗传特征，但是遗传因素只是遗传倾向，一定有癌症家族史的人都不会得癌症。5，2家族性癌症家族性癌症(familial carcinoma)意味着一个家庭中的多个成员患有同一类型的肿瘤。结肠癌患者中12%-25%有家族史，因此结肠癌可以看作是家族性癌症。家族性癌大部分不表现孟德尔型遗传，但患者一级亲属的发病风险比人口的3-5倍高。双胞胎调查显示，同卵性双生病的匹配率很高。6，2，肿瘤发病率的种族差异，

3、新破碎的中国人马来印度人，郑智薰咽癌发病率13.3 3360 3 : 0.4，移居美国的中国人郑智薰咽癌发病率美国白人的34倍高的黑人几乎不会得Ewing骨瘤、睾丸癌和皮肤癌；日本女性患乳腺癌白人、松果腺等民族的10倍以上，7、2节染色体异常和肿瘤，1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞源于正常细胞，染色体异常是细胞恶性转化的主要原因。第一，肿瘤染色体异常(a)肿瘤染色体异常肿瘤细胞染色体通常有多种共同异常，均可用于发生单克隆学说的一般突变细胞。但是癌细胞集团受内外环境的影响没有变异，因此这些细胞的核型往往不一样，在同一个肿瘤发展的过程中，核型也可能不会进化。8，肿瘤组织

4、可以是单克隆和多克隆起源。单克隆衍生肿瘤可以进化成多重克隆性。有些染色体异常是致死的，而其他扭曲使细胞占据生长优势，因此肿瘤细胞群体经常经历选择和进化。肿瘤细胞群通过去除和生长优势逐渐形成支配的细胞群，即干线。银屑病的染色体数称为众包数。也有称为side line的非排斥细胞系。但是由于条件的变化，邦科可以发展成为干部。有些肿瘤没有明显的系统，有些肿瘤可能有两个或更多的系统。9，非整数倍体的情况有两种。染色体不是46，但排在第46位，超二倍体，二倍体。肿瘤细胞染色体的增加或减少不是随机的。更常见的是8，9，12，21染色体的增加或7，22，y染色体的减少。染色体数目翻倍(3倍，4倍)的增加称为

5、高异质性，但通常不是完全倍数，而是高二元性(hyperaneuploid)。许多实体肿瘤染色体数目或二倍体数目以上，或34倍之间，癌性胸腹水的染色体数目发生了更多的变化。肿瘤的异常染色体数目大部分是郑智薰整体多倍体。，10，(2)肿瘤的染色体结构异常，大部分肿瘤细胞的染色体数目异常，同时存在结构异常。例外类型表示“不规则性”。结构异常包括易位、缺失、重复、环染色体、双着丝粒染色体等。在肿瘤细胞中形成的具有特殊结构异常的染色体被称为标记染色体(marker chromosome)。11，非特异性特异性：只在一些肿瘤细胞中发现，整个肿瘤没有代表性。经常出现在特定种类的肿瘤中，代表该肿瘤。(a)特定

6、标记染色体Ph1染色体(费城1号染色体)首次在美国费城发现，因此Ph染色体。95%的慢性粒细胞白血病(CML)细胞有ph染色体(费城染色体)。9号染色体和22号染色体易位后重组的22号染色体。12，t(9；(22)(9 pter 9 q 34:322 q 1122 qter)(22 pter 22q 113333699 q 349 qter)，ph1染色体首次证明染色体异常与特定肿瘤的一定关系。Ph染色体是慢性粒细胞白血病的典型特异性标记染色体。易位形式：13，易位重新组合9号染色体长臂(9q34)中的protooncogen C- abl和22号染色体(22q11)中的break point

7、 cluster region(bcr)基因，Ph染色体，14，9q，22q，C-bcr基因(130kb)，C-abl基因(280kb)(145kD蛋白质)，15，(2)非特异性标记染色体，伯克TT淋巴瘤t(8；14)(q24；Q32)脑膜瘤22q-；-22视网膜母细胞瘤13q14- Wilms肿瘤del(11p1314)甲状腺肿inv(10)(q11q21)大部分染色体异常不属于特定肿瘤。染色体异常可能出现在其他肿瘤中。大多数实体肿瘤几乎没有一定的标记染色体。16，(3)肿瘤染色体的脆性部位，脆性部位被称为人类染色体中可遗传的脆性部位。其中一部分与肿瘤细胞染色体异常的热点一致或相邻，另一部分

8、与已知肿瘤基因的一部分一致或相邻。染色体异常会发生基因激活、失活、转录异常、扩增等多种分子事件，导致细胞的代斯、生长、分化、增殖等。17，3次肿瘤基因和抑癌基因，与肿瘤发生相关的基因可分为促进细胞生长和增殖的肿瘤基因(oncogenes)两类。抑癌基因(tumor-suppresor gene)或抑癌基因通过调节细胞的生长和分化来抑制肿瘤发生。这两种基因的作用完全相反。如果异常，提高细胞的生长和增殖，或消除正常的生长抑制，就会产生肿瘤。18，1，肿瘤基因，肿瘤基因：肿瘤病毒，人类和动物肿瘤都发现了引起细胞恶性转化的核酸片段，称之为肿瘤基因。来自病毒的叫做病毒肿瘤基因(v-onc)。来自细胞的肿

9、瘤基因(c-onc)或肿瘤基因(proto-oncogene)具有转基因潜力，可以通过肿瘤基因激活。后来发现，从酵母到人类正常细胞，都有几乎相似的片段。这种进化的高保守性表明它们具有重要的生物学意义。19，正常鸡细胞的细胞肿瘤基因(c-src)。许多肿瘤基因是以最早发现的病毒命名的，例如在猴肉瘤病毒(Simian sarcoma)中发现的myc基因。最早发现的人类肿瘤基因通过从人类膀胱癌细胞系中提取的DNA片段被转染小鼠细胞后，被确认为导致后一种恶性转化的H-ras基因。最先发现的病毒肿瘤基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因。20，(1)肿瘤基因的功能和分类，根据肿瘤基因的产物分为：src

10、代表的酪氨酸激酶与ras代表的g蛋白和myc代表的核蛋白和sis代表的生长因子种rev代表的生长因子受体等原油电子与细胞的生长、增殖等基本功能有关。编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶，或在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用。或者编码DNA结合蛋白参与基因表达或克隆调节。21，肿瘤基因在个体发育或细胞分裂的特定阶段很重要，但在成体或平时表达或表达不受严格控制的情况下发生变异或异常激活时发生的癌症蛋白质的性质或数量与正常不同，就会发生细胞恶性转化。(1)激活突变：体细胞内的肿瘤基因会因点突变而成为肿瘤基因，从而产生异常的基因产物。点突变可能会使基因偏离正常的调节，过度表达。因此，突变激活也称为活

11、动qualitative model。膀胱癌、肿瘤基因ras12位密码子GGCGTC、甘氨酸巴林，结果细胞会有转基因细胞的特征。目前，在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤中，发现了编码被称为p21蛋白的膜蛋白的ras基因。激活肿瘤基因。22，易位是肿瘤基因重排或融合，异常蛋白质生成和细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9；22易位形成结构和功能以上的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白质能促进细胞的恶性转化。肿瘤基因通过易位插入强大的启动子附近也能激活。(3)肿瘤基因扩增：肿瘤基因可能因某种原因自我扩增，并过度表达。肿瘤细胞，尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞，有时可见的双体和染色体的异位区是肿瘤基因DNA片段的扩增

12、表达。例如，在肿瘤细胞中，c-myc肿瘤基因可以放大数百至数千倍。(2)启用易位：23，(4)染色体断裂和重排形成融合基因，第二，抑癌基因抑癌基因又称为抑癌基因或抗癌基因。其功能是抑制细胞生长，促进细胞分化。提出抑癌基因概念：正常细胞与肿瘤细胞融合后，异种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。肿瘤基因和抑癌基因的突变都可能引起肿瘤。但是肿瘤基因是激活的。抑癌基因失活。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的引入抑制了肿瘤，肿瘤基因没有这个效果。24，最著名的肿瘤抑制基因是与很多肿瘤发生相关的p53基因。1、Rb基因Rb基因名为Retinoblastoma，视网膜母细胞瘤。Rb基因位于13q1

13、4.1，全长约200kb，27个外显子，编码928个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kD。30%的视网膜母细胞瘤没有DNA，包括Rb基因，甚至染色体片段美钻失踪记。Rb基因缺失或功能丧失不仅在视网膜母细胞瘤，还在骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等领域发现。首次发现的肿瘤抑制基因是位于13q14的Rb基因，通过视网膜母细胞瘤研究发现。25，Rb蛋白功能与转录因子E2F结合抑制细胞周期。多种病毒的产物可以与Rb蛋白结合释放E2F因子。E2F也是促进其他细胞分裂相关基因表达的转录因子。位于17p13.1的p53基因编码为53kD蛋白质，393个氨基酸。P53基因的变异与50%的肿瘤有关。P53基

14、因的四个功能区：(1)N-端调控活性区是执行功能的区域，所有蛋白质相互作用的区域都由73个氨基酸组成。(2)具有包含很多突变热点的特定DNA结合功能的序列特异性结合区核心区。(3)寡聚区介导P53蛋白本身，形成四聚体。(4)C-末端DNA非特异性结合部位P53将其他蛋白质的活性调节为转录因子，达到细胞周期和细胞凋亡的调节。P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失，导致细胞周期障碍。，2，p53基因。27，iv肿瘤发生的遗传学说，1，单克隆起源学说：肿瘤细胞群来自单个细胞的克隆。第一个主要基因或一系列事件导致特定细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最终形成肿瘤。学说的证实：1，女性G6PD

15、基因在肿瘤中均呈现失活或存活的样子。2、同一肿瘤所有细胞都有相同的标记染色体。28，细胞发生两次突变，才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一个突变发生在生殖细胞内，遗传给后代，后代的体细胞再次突变，细胞变形。教义的确认：遗传性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤双侧单侧早期发病家族性二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到确认。2，二次突然变化理论：29，5节林爽遗传性肿瘤，部分肿瘤由孟德尔的方式遗传，即单个基因的异常。他们通常倾向于恶性转化为AD，也称为遗传性癌前病变。视网膜母细胞瘤(AD)、神经母细胞瘤(AD)、神经纤维瘤(AD)、Wilms瘤(AD)、家族性结肠息肉(AD)、30、儿童渡边杏恶性肿瘤、发

16、病率1/210000有13qdel(13q14)。它有大嘴，宽鼻子，智力低下。1视网膜母细胞瘤(retinolastomrb)，基因型：双侧发病率超过20%，1.5岁前发病，家族史，AD达标。郑智薰遗传型：大部分是单侧发病，2岁以后发病。31，Knudson提出了二次突变理论。他认为本母细胞瘤的发生需要经过二次以上的突变。生殖细胞，雌性c肿瘤基因(RB)肿瘤抑制基因是正常的rbrbrb纯合子生殖细胞突变后形成异型rbrbrb，rbrbrbrbrbrb是隐性的，rbrbrbrbrbrbrbrbrb仍然具有抑癌功能，因此是携带者；再一次突变产生纯合资rbrbrbrb或半合资rb后，癌症抑制功能丧失，进行了恶性转化。主要是失去p后，与细胞转录因子(E2F)结合，抑制细胞周期由G1S进行，从而抑制细胞增殖。根据分子水平研究，32，视网膜母细胞瘤(RB)发育不良损失机制。33，家族性结肠息肉也称为家族性腺瘤性息肉病，人口中发病率为1: 100000。青少年时期队长和工作场所已经有好几个息肉，预计迟早会发生恶变。90未经治疗的患者死于结肠癌。FPC基因现在位于5q21。2家族结肠息肉(fam