药物代谢动力学

1、教学目的：掌握药物的跨膜转运模式及影响因素；理解首过效应、肝药酶、肠肝循环、半衰期、表观分布体积、生物利用度、血浆清除率和血液药物稳态浓度的概念；掌握零级动力学和一级动力学消去法的特点；了解影响药物吸收、分布、生物转化和排泄的因素；了解反复恒速给药后稳态血药浓度、负荷和维持的计算。课时：3课时。第二章药物动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。它可以概括为药物转运和转化。作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性等。药代动力学：是一门定量描述药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄及其随时间变化的规律的学科。ADME系统、血药浓度和药效是相关的。大多数药物的作用与血药浓度直接相关，

2、因为血浆是影响受体部位内环境成分的最直接途径。1.药物转运和吸收过程中的跨膜转运模式*被动扩散：大多数药物的转运模式。特点：集中性差，无能耗，无饱和，无竞争和平衡。影响因素：分子量、脂溶性、极性*主动转运：某些药物的转运方式。特点：可逆转浓度差，消耗能量，载体对药物有选择性，单向，转运能力饱和(类似药物的竞争性抑制)。*其他，在第一次体内过程中，弱酸性药物的解离度和吸收度随酸碱度的增加而增加；其次，弱酸性和弱碱性药物的吸收与环境酸碱度有关；*弱碱性药物：当药物解离50%时，10pH -pka=1=100，即pka在数值上等于药物解离50%时溶液的酸碱度。10 PKA-酸碱度=1=100，酸碱度

3、=pKa，弱酸性药物：弱碱性药物：当酸碱度=pka时，50%的弱酸性药物和弱碱性药物都会解离。1) pka等于药物半解离时溶液的pH值，这取决于药物本身的性质，与环境pH值无关.2)对于pka为3-7.5的弱酸性药物和pka为7-11的弱碱性药物，其解离度受环境酸碱度的影响较大。3)强酸和强碱药物在体内完全解离，而弱酸和弱碱在体内均不解离，因此不受酸碱度的影响。药物吸收。口服吸收途径：首次通过消除):口服吸收的药物在通过肠粘膜和肝脏(门静脉循环)时被灭活和代谢，这减少了到达体循环的药物量。指药物从给药部位进入血液循环的过程，这一过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素。传输模式：主要是被动传输

4、。生物利用度(f):血管外给药后可吸收到体循环中的分数或百分比。它是衡量剂型优劣的重要指标。AUC(血管外)，AUC(血管内)，绝对生物利用度=100%，(AUC:曲线下面积)，吸收率：吸入，舌下，直肠，肌内，皮下，口服，皮肤，2。粘膜下血管吸收肛门栓剂3360直肠粘膜下层有一个部分第一遍，以消除舌下含片：粘膜下血管的吸收。3.高脂溶性药物。4.皮下注射、肌肉注射、静脉注射。5.气道吸入、奎尼丁、普萘洛尔、酸性糖蛋白、白蛋白、洋地黄、华法林、脂肪酸等。可逆性、饱和性和竞争性导致药物相互作用。药物分布再分配的一般规律):药物从血流相对较多的组织和器官转移到血流相对较少的组织和器官的过程。药物在体

5、内的分布是不均匀和选择性的。给药后，血液、组织和器官中的药物浓度达到相对平衡(间接反射)。2.药物分布是指药物通过血液和组织屏障向各种组织的细胞间液和细胞内液的转运。分配过程降低了血液中的药物浓度，这是从血浆中消除药物的方法之一(另外两种是转化和排泄)。表观分布体积是指当药物浓度达到血液和组织的平衡时，根据血液药物浓度，理论上体内药物总量所占的体积。即达到平衡时血液药物浓度与药物总量的比率。Vd值可以了解药物在体内的分布：5 L:血浆体积；10-20升：细胞外液体积；40升：细胞内和细胞外液体体积(体液)；超过100升：药物集中在某个器官。Vd的含义：它不代表真实的体积，而只是血药浓度与体内药

6、物剂量之间的联系参数。普通成年人体重60公斤，总体液36升，血浆2.5升，间质液约8升，细胞内液约25升。例如，Vd=600L升地高辛是该药物对组织友好的表现。影响药物分布的因素，药物与血浆蛋白结合的百分比；器官血流量和血管通透性；与组织的亲和力；组织屏障：1)血脑屏障；2)胎盘屏障；5)药物的生物转化或代谢。除少数高极性强碱和强酸药物外，大多数药物在体内都会发生一种或多种形式的化学变化，即生物转化。生物转化降低或消除了大多数药物的活性，同时也增强了一些药物的活性，这些药物也可能形成有毒的中间体。1.催化药物代谢的酶主要有两类：特异性酶：胆碱酯酶和单胺氧化酶非特异性酶：肝微粒体的混合功能氧化酶

7、系统，主要存在于肝脏的内质网中，也称肝药酶。最重要的肝脏药物酶P450(细胞色素P450，CYP)酶系统。与药物代谢密切相关：cyp1a2、cyp2a6、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a4。肝微粒体混合功能酶系统的主要组成和药物代谢示意图，第一个e来自NADPH-细胞色素P450还原酶；第二个e来自NADPH-细胞色素P450还原酶或NADH-细胞色素b5还原酶。诱导或抑制选择性低变异性。诱导剂：巴比妥、乙醇、保泰松、苯妥英钠、利福霉素、灰黄霉素等。受影响的对象和后果：洋地黄毒苷、类固醇、口服降糖药和抗凝剂的代谢加快。临床意义：药物敏感性降低。抑制剂：西咪替

8、丁、氯霉素、异烟肼、糖皮质激素等。受影响的对象和后果：地西泮、苯妥英、口服降糖药、口服抗凝药、三环抗抑郁药、环磷酰胺等。临床意义：药物毒性增加。2.药物代谢反应的类型包括两相反应：氧化、羟基化、还原、水解等。药物代谢产物的极性增加，活性降低或消失，但一些原始药物形成的产物的活性可大大提高。第二阶段反应：药物分子中的极性基团通过共价键与体内的化学成分如葡萄糖醛酸结合，产生并排出易溶于水的高极性代谢产物。6、药物排泄或分泌器官：肾、肺、肠、胆道、乳腺、汗腺等。胆汁排泄：抗生素有利于肝胆感染的治疗。肠肝循环的临床意义：药物作用时间明显延长。在第二节，药代动力学的基本概念和常用参数的计算，当进入体内的

9、药物较少且分布均匀时，机体的消除能力不饱和，血药浓度以恒定的比例消除，然后将： dC/dt=-KC积分得到： C(t)=Coe -k t，lnCt=lnC0-kt，(logCt=logCo -K/2.303)。t)当血液药物浓度下降一半时，即Ct=1/2Co，t1/2=0.693/K(Ke为消除速率常数)，t1/2:药物的血浆半衰期，即血浆浓度下降一半所需的时间。这是一个常数。，1。常见药代动力学参数及其意义。速率过程，根据血药浓度的一级消除动力学，特征：1)恒定半衰期与血药浓度无关；2)停药后，约5 t1/2后，药物从体内排出；根据相同的剂量和t1/2间隔，在大约5 t1/2之后达到稳态血液

10、浓度。at=a0e-kt，k=0.693/t1/2，t=nt1/2at=a0e-0.693n=A0(1/2)n=5，每隔t1/2 (A0)给药一次，体内剂量为At=A0(0)。当进入体内的药物量大且分布均匀时，机体的消除能力达到饱和，血液药物浓度不断消除，则有： DC/dt=-kc0，c (t)=co-kt，t1/2=co/2k，即药物的血浆半衰期随着血液药物浓度的增加而延长，易产生毒副作用。这是一个零级动力学。0级速率、0级消除动力学以恒定速率定量消除，某些药物的主动转运和生物转化符合米氏方程：Km为米氏常数，等于反应速度为Vmax的一半时的药物浓度。当Km C(小剂量)时，体内药物量远远低

11、于机体的消除能力，上述公式可写成3360。米氏消除动力学的混合消除：高浓度为0级。低浓度是第一等级。半衰期(t1/2):=0.693/K包括吸收半衰期、消除半衰期和分布半衰期。消除半衰期是决定给药间隔的一个重要因素。3.生物利用度F 4。表观分配体积Vd 5。CLEAreNCE)CL=KevD CLEARENCE CL不是实际的药物清除率，而是清除率(RE)与血液药物浓度(Css)之间的比例因子(RE=CLCss)，即单位时间内药物清除器官的血浆体积。它是一个与剂量无关的药代动力学参数，反映了肝、肾清除某种药物的能力，并受肝、肾功能的影响。清除率CL可用于计算维持稳态血药浓度所需的剂量Dm，从

12、而设计合理的给药方案。1.重复给药临床上最常用的给药方式是重复给药：固定剂量和固定间隔。1)非静脉滴注：在一级动力学药物中，当每次给药的剂量和间隔时间相同时，给药过程中血药浓度会一个接一个叠加，药物-时间曲线先呈之字形逐渐上升。CT=C0 (1-E-KT)，T按t1/2计时(t=n* t1/2)，然后Ct=C0(1-e-0.693 * n)，即Ct=C01- (1/2) n，当n=5时，第二，重复给药后血药浓度的变化、CSS=FD/kvdt=t1/2fd/0.693 VDT=1.44 t1/2fd/VDT，其中d-每次给药的剂量，mg/kg给药时间间隔，h，2。多次给药负荷剂量(DL)的确定：在静脉滴注过程中，静脉滴注开始时的血药浓度一直处于稳定的血药浓度，即Css。然后给药DL=Ass=CssVd，因为Vd=CL/Ke，CLCss=RE(消除速度)，并且稳定状态下的消除速度等于静脉滴注速度，即RE=RA(滴注速度)，Ke=0.693/t1/2，所