况-药物不良反应与药源性疾病

1、2020/7/11,1,“反应停”致“海豹样婴儿”,2020/7/11,2,蝮蛇抗栓酶致出血,2020/7/11,3,环丙沙星致光敏性皮炎,2020/7/11,4,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,2020/7/11,5,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,安维汀致眼内炎,由药物不良反应所造成的药物性损害（简称药害）目前已成为世界主要致死的疾病之一，位于心脏病、癌症、肺病、脑卒中之后，居世界第五位，对人类的健康构成威胁，是一个全球性的问题。,历史上重大的药物不良反应事件,历史上重大的药物不良反应事件,反应停事件 20世纪50年代，德国研制的用于缓解妊娠反应的药物沙利度胺（反应停）在欧洲和日本20多个国家造

2、成了12000多个胎儿缺手缺臂畸形（海豹肢畸形），还致1300人患多发性神经炎。该药在1961年被禁用。,拜斯亭事件 2001年报道拜而公司的降血脂新药西立伐他汀与吉非贝奇类降血脂药合用时可能造成横纹肌溶解，全球有数十患者因此丧命，同年中国药品监督管理局禁用拜斯亭。,国际社会已认识到药物不良反应的危害性： 1、WHO与1963年在世界范围内建立了药物不良反应监测机构，而后又建立了国际药物监测合作中心。至1997年已有49个国家参加了国际药物检测合作中心，并成立了相应的不良反应监测机构。 2、我国于1989年成立了药物不良反应监测中心，1999年发布了药品不良反应监测管理办法（试行），2004年

3、发布了药品不良反应报告和监测管理办法。,2020/7/11,12,药物不良反应与药源性疾病,2020/7/11,13,第1节 定义、分类和发生机制,2020/7/11,14,定 义,（adverse reaction, ADR） 药物不良反应,2020/7/11,15,药源性疾病（drug induced diseases, DID）,2020/7/11,16,分 类,分类依据,2020/7/11,17,根据不良反应与药物剂量有无关系分类,与药物剂量有关(A型反应) 与药物剂量无关(B型反应),2020/7/11,18,（量变型异常） A型不良反应,2020/7/11,19,B型不良反应（质变

4、型异常）,2020/7/11,20,A型与B型药物不良反应的特点及区分,2020/7/11,21,根据不良反应的性质分类,副作用(side effect) 毒性作用(toxic effect) 后遗效应(residual effect) 依赖性(dependence) 特异质反应(idiosyncratic reaction) 变态反应(allergic reaction) 致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis),特殊毒性,特殊反应,2020/7/11,22,副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在

5、药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。eg.阿托品引起口干,2020/7/11,23,毒性反应（toxic reaction） 多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。 剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity）。 长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。,2020/7/11,24,后遗效应（residual effect） 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。 有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。 有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功

6、能减退）。,2020/7/11,25,特殊反应（unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的不良反应。 根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。,2020/7/11,26,依赖性（dependence） 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。 身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。,2020/7/11,27,特殊毒性 致畸作用（teratogenesis） 致癌作用（carcin

7、ogenesis） 致突变作用（mutagenesis）,是药物引起的三种特殊毒性。,2020/7/11,28,药物不良反应和药源性疾病的病因学基础,病人反应先天性异常 获得性异常 药物因素 药物相互作用 间接反应,2020/7/11,29,病人反应先天性异常,变态反应 型 、型、型、型和自身免疫反应 遗传因素决定的不良反应 药动学异常 、药效学异常 、特异反应性 先天性敏感性增高引起的其他反应,2020/7/11,30,获得性异常,肝脏疾患 肾脏疾患 药物受体异常,2020/7/11,31,药物因素,由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。 停药反应 立体异构药物和不

8、良反应,2020/7/11,32,联合用药数 (种),不良反应发生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,药物相互作用,2020/7/11,33,间接反应,胎儿畸形： 反应停引起海豹儿 第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌,2020/7/11,34,第2节 药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理,2020/7/11,35,以前对这种反应是否有结论性的报告。 这种不良事件(adverse event)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)。 在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)，不良反应获得改善。 再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，re

9、challenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。,诊断药物不良反应的主要依据,2020/7/11,36,是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。 在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。 是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。,诊断药物不良反应的主要依据,2020/7/11,37,当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。 以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。 反应是否被任何客观证据证实 。,诊断药物不良反应的主要依据,2020/7/11,38,不良反应的可能度(degree of probability),在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类

10、：,2020/7/11,39,符合“肯定 (definite) ”的标准,用药后符合合理的时间顺序； 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实； 符合被怀疑药物的反应特点； 停止用药即可改善，或者再次用药又发生； 不能由病人的疾病所解释。,2020/7/11,40,符合“很可能 (probable) ”的标准,在药物应用之后有一个合理的时间顺序； 符合药物已知的反应特点； 经停药证实，但未经再给药证实； 病人的疾病不能解释。,2020/7/11,41,符合“可能(possible)”的标准,有合理的时间顺序； 可能符合，也可能不符合已知的反应方式； 可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。,

11、2020/7/11,42,符合“条件(conditional)”的标准,时间顺序合理； 与药物已知的不良反应不符； 不能以疾病来解释。,2020/7/11,43,符合“可疑(doubtful)”的标准,反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。,2020/7/11,44,药物不良反应和药源性疾病的治疗原则,首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。 药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。 症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。 若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。,2020/7/11,45,第3节 药物不良反应和药源性疾病的

12、监测,2020/7/11,46,药品上市前安全性试验研究的局限性 病例有限 研究时间有限观察期短 试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群) 用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试) 研究目的单纯(仅限于试验规定的内容) 因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各 种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。,为何要加强药品不良反应监测?,2020/7/11,47,不良反应药物 发现方法眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞口服避孕药 病例对照研究肾病解热镇痛药 自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍 列队研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂 病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹 自发呈报女儿发生阴道癌己

13、烯雌酚 病例对照研究再生障碍性贫血氯霉素 自发呈报黄疸氟烷 自发呈报腹膜后纤维变性美西麦角 列队研究,表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应,2020/7/11,48,及时发现严重罕见的ADR避免重复发生 药品再评价的依据 为政府决策提供技术支持 药物流行病学与临床药理学研究基础 促进生产商的自律行为 ADR信息通报制度 (马兜铃酸肾毒性警示),ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用,2020/7/11,49,自愿呈报系统(spontaneous reporting system） 处方事件监测(prescription event monitoring) 医院集中监测(intensiv

14、e hospital monitoring) 病例对照研究(case-control studies) 队列研究(cohort studies) 医学记录链(record linkage),ADR监测的主要方法,2020/7/11,50,队列研究,常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。 回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。 前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料 。 队列研究不能发现罕见的不良反应。,2020/7/11,51,病例对照研究,病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反

15、应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。 病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。 己烯雌酚引起女儿阴道腺癌 反应停引起 “海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿,2020/7/11,52,自愿呈报系统,由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号； 是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。,药物不良反应监测制度 1、ADR报告和监测范围 我国药品不良反应报告和监测管理办法对ADR的报告和监测范围规定：新的药品不良反应和药品严重的不良反应。 新的药品不良反应是指上市后5年内的药品，在说明书中未出现的不良反应。,药品严重不良反应是指服用药品引起以下损害之一： 1）引起死亡。 2）致癌、致畸、致出生缺陷。 3）对生命有危险