不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响

1、不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响肖敖金山免疫抑制药物的开发和应用是器官移植史上的一个重要里程碑，它促进了临床肾移植数量和质量的提高，使肾移植成为终末期肾病患者的常规治疗手段。然而，免疫抑制药物也是一把“双刃剑”，它不仅能抑制排斥反应，促进移植物的存活，还会对受体和移植物造成毒性损伤，影响受体和移植物的存活。因此，对于肾移植术后的各种免疫抑制治疗方案存在很多争议。回顾性分析中国人民解放军总医院近28年肾移植受者的生存资料，探讨不同免疫抑制方案对受者和移植肾生存的影响。1对象和方法1.1对象从1977年10月至2004年12月，中国人民解放军总医院对1804名患者进行了2037例肾移

2、植。其中，男性1197人，女性607人。平均年龄为(40。2-10。5)年，从12岁到81岁。在2037例肾移植中，有2035例尸体肾移植(第一次1760例，第二次239例，第三次35例，第四次3例)，2例为亲属活体肾移植。主要原发病为慢性肾小球肾炎(96.8%)、糖尿病肾病(1.5%)、多囊肾、慢性肾盂肾炎、痛风性肾病、肾病综合征、遗传性肾炎、过敏性紫癜肾炎等。所有患者随访至2005年12月31日。除95例(5.3%)患者在术后(81.851.3)个月内失访外，其余患者均在术后至少随访1年，随访率为94.7%。1995年以前，我院仅根据ABO血型和淋巴毒素交叉配型试验选择供者和受者。自199

3、5年和1996年分别引入人类白细胞抗原、人类白细胞抗原、人类白细胞抗原和人类白细胞抗原检测技术后，上述四种方法被用于组织匹配。对于登记移植的患者，他们的组织匹配数据被输入到当地卫生部门器官移植协调机构的“肾脏库”。“肾库”的计算机根据供受者的组织匹配结果和其他相关数据进行综合评分，选择和分配合适的供肾。1.2免疫抑制治疗计划随着各种新药的临床应用，免疫抑制治疗方案发生了变化，但基本上可以分为两种或三种方法。联合治疗主要用于早期移植受者，即硫唑嘌呤(aza) 2 3 mg/(kgd)加泼尼松(pred) 1.5 mg/(kgd)。自1985年环孢素A(CsA)临床应用以来，三联免疫抑制疗法已被广

4、泛采用。方案中各药物的初始剂量如下：CsA 3 8 mg/(kgd)，Aza 1 2 mg/(kgd)，pred 0.5 mg/(kgd)。维持剂量根据药物浓度和移植肾功能进行调整。20世纪90年代后，一些受者用雷公藤多甙(GTW)或霉酚酸酯(MMF)、咪唑立宾(MZR)、来氟米特(LFM)和雷帕霉素(RAP)代替AZA，或他克莫司(TAC)代替CsA。抗体诱导疗法仅用于再次移植的受者。急性排斥反应后，我们首先采用大剂量激素休克的策略，然后用单克隆抗体或多克隆抗体进行反向治疗。根据临床症状和相关检查或活组织检查结果来确定急性呼吸窘迫综合征的诊断。1.3统计方法受体死亡和移植肾功能丧失是最终事件

5、。移植肾功能的丧失包括受体死亡或恢复慢性透析。用卡普兰-迈耶法计算受体和移植物的存活率，用寺崎公式计算移植物的半衰期及其标准差。对数秩检验和T检验并行进行。所有数据由STATA 7.0软件分析。2个结果2.1总体生存和死亡到2005年底，1804名肾移植受者中有1709人(94.7%)接受了随访。其中，存活1528例(84.7%)，存活1483例(72.8%)，移植肾丢失49.8%。1、5、10、15和20年生存率分别为95.5%、88.7%、80.4%、72.2%和67.8%。相应年份移植肾存活率分别为91.4%、79.0%、63.9%、53.6%和47.6%276例患者中最常见的死亡原因是

6、感染(86例，31.2%)，其次是心脑血管事件(74例，26.8%)和肝功能衰竭(37例，13.4%)。恶性肿瘤死亡19例(6.9%)，其中消化道肿瘤9例，泌尿系统肿瘤6例，肺癌3例，淋巴瘤1例。其他死亡原因(60例，21.7%)包括上消化道出血、严重急性肾功能衰竭引起的移植肾破裂、经济原因、自杀和意外事故等。2.2采用双重和三重免疫抑制方案的移植受者和移植肾存活率的比较使用基于钙调蛋白抑制剂的三重免疫抑制方案(CNI，如CsA或TAC)的受者和移植肾的存活率明显高于不使用CNI的双重免疫抑制方案。两组的1年、5年、10年和15年生存率分别为95.9%和39.4%，89.1%和18.2%，80

7、.5%和12.1%，相应的移植肾生存率分别为92.7%和35.9%，80.4%和25.6%，同时两组间的HL差异超过25年(见图1)。2.3基于CsA的六种三联免疫抑制方案的移植受者和移植肾存活率的比较图2显示了基于CsA的各种三重免疫抑制方案的移植受体和移植肾的存活率。从高到低的顺序是：加空局MZR Pred、加空局MMF Pred、加空局Pred区域行动方案、加空局GTW Pred、加空局Pred和加空局LFM Pred。各方案治疗的受者和移植肾的存活率有显著差异(均P=0.0000)。进一步比较基于CsA的三重免疫抑制剂方案中各种抗代谢物的作用，可以看出MMF患者的人和肾存活率高于AZA

8、患者，MMF患者的受体和移植肾的1年、5年和10年存活率分别为98.1%和95.5%、95.4%和91.9%、91.2%和71.3%，而AZA患者为94.3%。然而，MZR和MMF、GTW和阿扎之间没有显著差异(P 0.05，见图4和图5)。2.4基于TAC的两种三联免疫抑制方案的移植受者和移植肾存活率的比较在基于TAC的三重免疫抑制方案中，MMF病患者的人和肾存活率高于阿扎病患者，但无显著性差异(所有患者的P 0.05，见图6)。2.5基于CNI的两种三联免疫抑制方案的移植受者和移植肾存活率的比较将基于CNI的两种三联疗法进行比较，可以看出基于TAC的移植肾存活率高于基于CsA的移植肾存活率

9、(P=0.0319，见图7)。进一步比较两种CNI和不同抗代谢物的效果，可以看出，在两种CNI和MMF方案之间，移植受体和移植肾的存活率没有显著差异(均P 0.05，见图8)。然而，移植受体和移植肾经三乙酸纤维素和氮杂腺苷酸处理后的存活率高于经三乙酸纤维素和氮杂腺苷酸处理后的存活率，但差异无统计学意义(P 0.05，见图9)。提示TAC和MMF在三重免疫抑制方案中对提高移植肾存活率起重要作用。3讨论回顾性分析1977-2004年间2037例肾移植患者的临床资料，发现免疫抑制药物是影响肾移植术后移植物存活的重要因素。尤其是器官移植后广泛使用的基于CNI的三重免疫抑制方案，不仅大大提高了器官移植受

10、者的短期生存率，而且是导致受者死亡的独立危险因素。本文的数据分析结果表明，基于CNI的三重免疫抑制方案优于没有CNI的双重免疫抑制方案；在两种CNI三联免疫抑制方案中，TAC方案的总体效果优于CsA方案。然而，两种CNI药物和MMF的联合治疗对移植受者和移植物的存活率有相同的影响。类似地，三联免疫抑制方案联合MMF或阿扎尔对移植受者和移植物的存活率有相似的影响。因此，TAC和MMF在三重免疫抑制治疗中对提高移植肾存活率具有重要意义。本文的数据分析结果支持许多学者推荐的TAC加MMF的最佳免疫抑制治疗方案自20世纪80年代CsA应用于临床以来，器官移植进入了CsA时代，器官移植的早期存活率得到了

11、显著提高。特别是20世纪90年代开发应用的强效免疫抑制剂TAC，进一步增强了CNI药物对AR的作用，大大降低了器官移植后AR的发生率和移植器官的功能损失率，显著提高了受体和移植物的早期存活率。肾移植28年后，人类和肾脏的存活率分别从20世纪70年代的40%和35%提高到2000年后的98%和96%。分析不同年份移植效果显著提高的原因，除了手术技术的提高和临床经验的积累外，还与应用各种新型免疫抑制剂后有效控制术后AR密切相关。在20世纪70年代，急性呼吸窘迫综合征的发病率高达64.7%，而在20世纪80年代应用复方丹参注射液后，其发病率下降了50%。20世纪90年代，随着新型免疫抑制剂如TAC、

12、MMF、MZR和RAP的临床应用，2000年后AR的发病率下降到7.2%。然而，长期大剂量应用CNI药物引起的高血压、高血脂和肾毒性是肾移植术后心血管疾病死亡和慢性移植物衰竭的重要危险因素。分析我们28年肾移植受者的四个主要死亡原因(感染、心脑血管事件、肝功能衰竭、恶性肿瘤)可由过度免疫抑制引起。因此，目前关于CNI的应用存在许多争议，各种免疫抑制药物治疗方案(以避免或挽救CNI)已经或正在进行临床试验。然而，早期结果显示，即使采用有效的MMF和RAP联合治疗或抗体诱导治疗，CNI患者术后急性呼吸道感染的发生率仍在增加。本文的分析结果也不支持避开CNI的方案。理论上，ar的分子生物学基础是T淋巴细胞活化后大量产生和分泌以IL-2为代表的细胞因子而引起的一系列事件，而CNI药物在T细胞活化的早期，通过阻断第一信号转导通路中重要的非冗余通道钙调素的去磷酸化，可以抑制细胞因子基因的转录和表达，从而具有明确而强大的免疫抑制作用。CNI临床应用后，移植受者和移植肾的早期存活率明显提高，证明器官移植后早期应用CNI是必要的。为了避免CNI的长期毒副作用，可以采取节约的策略。我们推荐“分阶段免疫抑制