糖尿病肾病讲课

1、.1，糖尿病肾病的中西医诊断，2，糖尿病肾病是因高血糖引起和发展全身代谢异常的慢性肾脏疾病，是糖尿病全身微血管并发症之一。肾脏病理的变化主要是肾小球硬化，也称为糖尿病肾小球化症。糖尿病肾病是什么类型的疾病？3，临床上早期从尿液中去除微量白蛋白后，出现持续蛋白尿、高血压、进行性肾功能下降。糖尿病肾病最终发展为终末期肾病(End stage of renal Disease，ESRD)。病理上糖尿病肾病早期表现为肾肥大、肾小球基底膜增生、肾小球内高灌注、高滤过、高横断面膜压，随着病情的发展，最终发展为不可逆肾组织损伤。4，2007年制定NKF-KDOQI糖尿病肾病诊疗指南，糖尿病并发慢性肾病的第一

2、指南，糖尿病和慢性肾病的林爽实践指南(CPG)临床实践指南(CPR)，5，诊断名，糖尿病肾脏损伤糖尿病肾病糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease，DKD)糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease，DKD)27(Suppl 1): s65 s 67；美国diabetes association diabetes care 2004；27(Suppl 1):s 79s 83；美国diabetes association diabetes care 2004；27(Suppl 1): s84s 87；international diabetes Federati

3、on . available at 3360 http:/www . IDF . org/home/index . cfm？节点=13。Accessed February 23，2004。7，糖尿病对人类的破坏，8，2003年患病率，到2025年增加，25.0米59%；全球患病率200: 1.89亿20253360 3.24亿增长72%，1.1m 59%，zimmetet al.diabmed 2003203360693702，9，糖尿病并发症发病率高，问题严重。2001年，我国糖尿病学会对30省市住院患者进行了调查：高血压、心脏、脑血管患者60%合并肾病，眼病患者各34%是糖尿病患者主要障碍

4、，死亡原因；2009年公布的数据显示，20岁以上的成人中，糖尿病占男性9.7%，男性10.6%，女性8.8%，糖尿病前15.5%，男性16.1%，女性14.9%，糖尿病前1.482亿，杨文英特法案。12、糖尿病肾病的整体发病情况，1型糖尿病肾病4050% 2型糖尿病肾病25%糖尿病肾病占晚期肾衰竭的30%，其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病，发病隐匿，早期无症状。13，透析患者的原因，糖尿病，50.1%，高血压，27%，肾小球肾炎，13%，其他，10%，United States renal data system . Anne 2000多元醇代谢途径的活性多元醇途径由醛糖还原酶(aldose

5、reductase，AR)和山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)共同组成。在糖尿病高糖条件下，继发性细胞内的高葡萄糖激活AR，将葡萄糖大量转化为山梨醇，山梨醇极性强，不能自由通过细胞膜，因此在细胞内大量积累，导致复苏状态。大量细胞外液渗透，细胞水肿，最终破坏细胞结构。山梨醇积累将渗透梯度和D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，细胞内肌醇池枯竭。因肌醇直接参与合成因酯酰基肌醇，降低细胞膜Na -K -ATP酶活性。这种变化会直接影响肾小球和肾小管细胞的功能。对于这种生化代斯异常，多年来学者们一直在寻找有效的醛糖还原酶抑制剂，以减少多元醇途径代谢，减少或防止糖尿病肾病的

6、发生。15，2，蛋白质的非酶糖基化持续性高血糖，葡萄糖和蛋白质的氨基结合。蛋白质分子结构复杂，游离氨基多，因此糖化反应可以继续，徐璐结合，分子继续扩大，堆积，徐璐粘合，最终形成糖化最终产物(advanced glycation end products，AGEs)。大分子糖化产物，如AGEs，溶度低，可逆性低，机体中多发生在更换时间很长的蛋白质中。胶原广泛存在于各种大小的血管和基底膜中，更换时间长，在持续高血糖的影响下，胶原能形成网状糖化产物。血浆中的一些蛋白质分子(如白蛋白、免疫球蛋白等)渗透血管外层时，与胶原的糖化产物结合，被糖化胶原分子束缚，基底膜继续增厚，毛细血管和肾小球被堵塞。这是糖

7、尿病肾病的可能机制。16，3，血流动力学变化糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面。一是全身高血压的影响。另一方面是肾脏内血流动力学的变化。肾脏内血流动力学的变化直接参与糖尿病肾病的发生，肾小球高滤过在其中起着重要作用。糖尿病初期，肾小球高滤过率、肾小球滤过率(GFR)可能会增加。通过微穿刺技术，对不同类型糖尿病肾病模型肾脏内血流动力学变化的研究结果证实，糖尿病肾病GFR增加的主要原因是肾脏内血管阻力，特别是进入脸颊的小动脉和出口动脉阻力降低，导致单个肾单位血浆流量增加。与肾小球出口动脉相比，入口小动脉的阻力更加明显，肾小球过滤压力增加，出现肾小球内高过滤现象。部分血压正常的糖尿病大鼠应用血

8、管紧张素转换酶抑制剂和低蛋白食物，在对全身血压没有明显影响的情况下，可以大大降低肾小球内的高压力和高过滤状态，同时也可以缓解肾小球肥大等组织学变化。上述结果表明，肾小球内毛细血管压升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。临床也观察到糖尿病肾病的发生与GFR上升有显着关系。据对I型糖尿病患者的长期追踪数据显示，从发病初期开始GFR升高的患者中，8年间糖尿病肾病的发生率为53%，病初GFR基本正常的8年间糖尿病肾病的发生率仅为5%。17，4，细胞因子的作用细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用包括肾小球血流动力学变化、细胞外基质代斯、细胞增殖和细胞肥大等多个方面。根据不同细胞因子各自作用的特点，参与肾小球血

9、流动力学变化的细胞因子可以粗略地概括为胰岛素等生长因子(IGF-1)和血小板源生长因子(PDGF)。参与细胞肥大的是转化生长因子(TGF-)和IGF-1。参与细胞外基质代谢的是TGF-、IGF-1、PDGF是。参与细胞增殖的是PDGF和纤维细胞生长因子(FGF)。影响胰岛素信号传递的是肿瘤坏死因子(TNF-)和IGF-1。参与细胞凋亡的人是TNF-和TGF-1。以糖尿病为例，这种细胞因子的表达受胰岛素和血糖水平、AGE、PKC活性、血流动力学变化、血管活性因子、脂蛋白、蛋白质摄取量等以下因素的控制。细胞因子可以通过自身分泌，侧分泌，内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下徐璐影响，相互制约在

10、糖尿病肾病发病过程中构成复杂的细胞因子网络。，18，4，基因背景基因背景对糖尿病肾病的发病起着非常重要的作用。糖尿病患者中只有部分患者患有糖尿病肾病，糖尿病肾病的发生也显示出家庭聚集现象。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于高血压家族史。此外，种族间糖尿病肾病的发生率也有差异。这些都表明糖尿病肾病的发生也与遗传因素有关。当然，环境因素也起着重要作用。具有糖尿病易感倾向的个人、肥胖、年龄、运动量的减少加快了糖尿病的发生。糖尿病是多基因疾病，在糖尿病和糖尿病肾病的发生中，发病基因和易感基因之间的相互作用，形成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。19，高血糖，细胞外液体，血浆和

11、膜蛋白糖化，膜选择性，肾血流，增殖，水分(细胞间液体)，肾小球基底膜普遍增厚，21，扩散肾小球硬化，HE400，22，2，结节型肾小球硬化，肾小球系膜基质严重增殖，形成结节性硬化。这些结节以PASM染色排列成同心圆，被称为肾Kimmelstiel-Wilson结节或K-W结节。K-W结节主要位于肾小球毛细血管中心区，体积不同，到后期体积越大，毛细血管腔越挤压。结节型肾小球硬化的病理变化对糖尿病肾病的诊断具有特异性。通过连续观察，结节型肾小球硬化可能是扩散性肾小球硬化的进一步发展。23，结节性肾小球硬化，左：PASM400右：Masson400，24，3肾小球毛细血管纤维素帽状病变位于肾小球毛细

12、血管基底膜和壁层上皮细胞之间，属于渗出性变化，严重时毛细血管腔变窄或肾囊粘连。肾小球毛细血管纤维蛋白母型病变可见糖尿病肾小球硬化、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、肾动脉硬化等。一般认为这两种病变是糖尿病肾小球硬化进展的表现。25，肾小囊铃状的变化，PAS400，26，肾小球毛细血管纤维样病变，PAS400，27，糖尿病肾病的林爽分期，糖尿病肾病的隐性攻击，发展缓慢，早期肾脏相关症状肾病初期肾脏变大，肾小球过滤功能亢进，导致微量蛋白尿持续多年，不明显，因此大部分糖尿病肾病患者有明显的蛋白尿或明显的水肿。1989年丹麦学者Mogensen建议将糖尿病肾病的自然病程分为5期，在国际上普遍采用。2

13、8，1，肾小球滤过率(GFR)增加和肾脏体积增加为特征，一般GRF增加25%，可超过150ml/min，同时肾血流和肾小球毛细血管灌注压均升高，肾脏体积增加约25%，这种糖尿病肾病侵犯的早期变化与高血糖水平一致，29，2，正常蛋白尿期也称为休息期。可能发生间歇性微量蛋白尿，患者休息期间尿白蛋白排出率(UAE)正常(20g/min或30mg/24h)。压力(如运动)增加时超过正常值。这次肾小球已经发生了结构变化，GBM增厚和系膜基质增加，GFR进一步升高或下降到正常，血压有多正常。30，3，早期糖尿病肾病也称为微量白蛋白尿。主要调查显示，UAE持续增长20200g/min或30300mg/24h

14、。这次患者的血压稍高，GFR开始下降。GBM增厚和系膜基质的增加更加明显，结节型或扩散型肾上口径化的变化普遍出现，肾小球已经开始荒废。31，4，林爽糖尿病肾病也称为显性糖尿病肾病。尿检尿蛋白阳性就是进入这个时期的标志。蛋白尿往往是间歇性开始的，后来逐渐持续，逐渐增加。UAE200g/min或300mg/24h，或持续尿蛋白定量0.5g/24h。这段时间进展迅速，3 4年内出现大量蛋白尿(3.5g /24h)和肾脏综合症，水肿经常发生，同时伴有低蛋白血症，可能出现为多发性浆膜腔积液。约3/4患者的血压明显升高，血压升高的程度一般与24h尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度密切相关。随着病情的变化，GFR显示出进展减少。病理检查，肾小球病变更重，部分肾小球硬化，伴随肾小管萎缩和肾间质纤维化。32，5，肾衰竭也称为晚期肾病。自从大量蛋白尿出现后，患者的肾功能迅速恶化到肾衰竭(通常为23年)。氮血症是本期的开始。在GFR40ml/min中，血根和尿素氮显着提高，有严重高血压、肾性贫血、水