冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

1、冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则一、前言随着科学技术的不断发展，各种新型冠状动脉药物洗脱支架产品越来越多。为进一步规范此类产品上市前临床试验，指导此类产品的申请人/制造商在申请产品注册时准备临床试验数据，特制定本指导原则。虽然本指导原则对申请人/制造商申请产品注册时该类产品的临床试验和临床试验数据的准备提供了初步的指导和建议，但并不限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审查和行政审批以及申请人/制造商对该类产品的临床试验数据的准备。随着冠状动脉药物洗脱支架技术、介入诊疗技术的发展和完善，以及相关法律、法规、政策和标准的变化，本指导原则将不断完善和修订。二、适用范围本指导原则适用于以金属支

2、架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。对于其他产品，如含有生物技术成分的支架(如细胞或基因治疗、单克隆抗体等)。)和其他生物材料制成的支架(如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料，或可生物降解和吸收的材料)，可参照本指导原则的适用内容进行临床试验。三、临床试验的基本原则(1)冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的医疗器械临床试验规定及其他相关法律法规。(2)上市前临床试验用的冠状动脉药物洗脱支架应经过相对科学的实验室研究和动物实验验证，研究结果基本能证明该产品安全有效。四.基本要求(1)临床试验方案1.临床试验的目的冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评

3、价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。由于不同的冠状动脉药物洗脱支架可能有不同的临床治疗目标，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申请人/制造商应在临床试验方案中详细说明试验目标，并应得到公认医学文献的支持。2.临床试验的总体设计冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为探索性试验和验证性试验。(1)探索性实验临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目标，强调科学严谨的原则。冠状动脉药物洗脱支架是高危产品，应首先进行探索性实验研究，根据积累的结果为以后的验证性实验设计提供相应的信息。探索性实验应该有明确的研究目标。探索性测试虽然对验证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。

4、需要验证性测试来确认医疗器械产品的有效性和安全性。申请人/制造商应在设计临床试验方案之前充分证明是否进行探索性试验。探索性测试的适用性示例：1)申请人/制造商未批准药物支架上市，申报产品为企业首次申请上市的药物支架产品，需进行探索性测试。2)当申请人/制造商批准现有药物支架上市并宣布新药支架产品上市时：当药物(包括新衍生物)和包衣(成分、比例等。)在产品与批准的产品相比发生变化时，应进行探索性试验。国内首次将支架金属平台材料用于药物支架产品，并应进行探索性试验。支架金属平台材料在国内首次不用于药物支架产品。当申请人/制造商拟申请以该类金属平台材料制成的药物支架产品上市时，如果制造商对支架平台原

5、材料的主要性能、支架加工工艺和最终产品的主要性能(附件一)进行了评价，则证明申报产品在金属平台原材料的主要性能、加工工艺和最终产品性能等方面与中国批准的药物支架产品一致。因此可以考虑不进行探索性测试。在这种情况下，建议制造商在设计临床试验方案前充分论证是否进行探索性试验，并在申请产品注册或提交临床试验方案时一并提交相关论证数据。在设计探索性测试方案时，建议注意以下几点：(1)探索性测试可以是单项测试或系列测试；可以在一个或两个临床试验单位进行，不需要设立对照组；试验人群应从临床症状简单、耐受性强、临床操作安全的目标人群中选取；(4)首次应用于人体实验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，

6、并应初步观察产品的安全性和可行性；安全性评价应是探索性试验的主要目的，建议特别注意30天的主要心脏不良事件和4个月的晚期管腔丢失。应如实记录探索性试验中的任何不良事件，并按照法律法规的要求及时报告严重不良事件；同时，临床试验人员应及时做出临床判断，采取措施保护受试者的利益；必要时停止临床试验。探索性试验结束后，申请人/制造商应对数据进行统计分析，然后进一步设计临床试验方案(验证性试验或重新启动探索性试验)。(2)验证性测试经过探索性实验研究，安全性和可行性已经初步确认的产品可以继续进行验证性试验，以进一步确认其安全性和有效性。验证性试验是一种随机对照试验，它预先提出假设并进行检验，应采用前瞻性

7、多中心试验。应针对申请人/制造商批准上市的同类产品进行验证性试验研究，这些产品的主要功能原理已经过医学确认，其安全性和有效性基本上是可预见的。验证性试验方案的设计应科学、安全、有效，试验方案设计应注意以下几点：以申请初始注册和上市为目的的验证性试验应为前瞻性、多中心和随机对照临床试验。控制组应选择已批准在中国市场销售的相同或相似产品，其主要功能原则必须与测试产品一致。不建议使用历史控制或非并行控制。测试应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组循证医学数据进行测试假设和样本量计算以扩大适应症为目的的验证性试验应为前瞻性、多中心、随机对照临床试验，而对照组应选择已获准在中国上市的

8、相同或相似产品，其主要功能原则必须与试验产品一致。试验应以具有临床意义的主要研究终点为主要评价指标，并根据对照组循证医学数据进行检验假设和计算样本量。如果没有与对照组具有相同适应症的产品，则可以使用与受试产品最接近的治疗方法作为对照组；测试组一般应包括申报和注册的所有产品规格。如果产品规格多，应选择有代表性的产品进行临床试验，同时应说明选择的原因。特殊规格产品(表1网格区域)中高风险组的测试样本量不得少于30个。当所列的规格pr临床试验评价指标是指在临床试验中能够反映冠状动脉药物洗脱支架安全性和有效性的观察项目。不同的产品有不同的临床试验评价指标，因此临床试验评价指标的选择应得到医学文献和医学

9、共识的支持。冠状动脉药物洗脱支架的评价指标一般包括手术成功指数、术后安全性指数、术后有效性指数和反映术后安全性和有效性的综合指数。手术成功指数是评价术后即刻治疗效果的一个指标。由于支架及其输送系统的设计理念是保证手术的成功，因此该指标是手术过程中的主要观察指标，可以作为一个整体目标进行观察，也可以分解为具体的项目。术后安全指数是在现有医疗水平的共识下，用于评价产品的安全性。冠状动脉药物洗脱支架临床试验的安全性指标包括死亡、心肌梗死和支架内血栓形成。安全指数是临床试验中的强制性观察项目，也是批准冠状动脉药物洗脱支架的否决项目。当重大心脏不良事件的发生率和并发症明显高于现有指标时，应按法律法规要求

10、及时上报；同时，临床试验人员应及时做出临床判断，采取措施保护受试者的利益；必要时停止临床试验。术后疗效指数是植入物的主要观察指标，用于评价冠状动脉药物洗脱支架保持血管持续开放的能力。冠状动脉药物洗脱支架作为人体内长期留置的永久性植入物，如果没有实际的临床意义，就没有必要投放市场。影响疗效的主要因素是支架再狭窄、支架血栓形成和支架结构失效。临床试验中有效性指标的选择应基于产品申报和上市的原因，即临床意义。疗效评价指标包括靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建(TVR)等。影像学评价指标包括支架或节段的晚期失代偿和直径狭窄的百分比，可作为疗效的替代评价指标。综合指数是由反映产品安全性和有效性的指

11、标组成的综合指数，如靶病变衰竭(TLF)，包括心脏死亡、靶血管心肌梗死和靶病变血运重建。目前，建议将靶病变失败率作为上市前临床试验的主要研究终点。同时，不建议申请人/制造商在首次注册的冠状动脉药物洗脱支架产品临床试验中仅采用晚期晚期损失作为主要研究终点。申请人/制造商应解释在临床试验方案中确定主要和次要研究终点的原因，并提供相关支持数据。在临床试验中，通常设定一个主要的研究终点。当涉及多个主要研究终点时，应考虑第一类误差()的消耗。4.临床试验样本量临床试验样本量的确定应符合临床试验的目的和统计要求，不小于本原则规定的最小样本量，并以对照组现有医学文献为基础。样本量的确定与所选的假设检验类型(

12、优良效果、非劣效和等效检验)、一级和二级误差以及临床显著阈值(疗效差)有关。同时，还应考虑预期被排除在外和临床上丢失的病例数。目前，考虑到国内医疗器械行业的发展现状，建议冠状动脉药物洗脱支架的确证试验由两个临床试验组成，一个是随机对照试验，另一个是单组目标试验。其中，随机对照试验不少于200对，共1:1个试验，以晚失为主要研究终点，进行非劣效性试验；单目标值试验以目标病灶失败率(TLF)为主要研究终点，样本量应不少于800例，其中部分病例可来自随机对照试验的实验组。根据统计显著性，总样本量应不少于1000例。5.临床试验的随访时间所有选择的病例都应进行随访，以获得主要的终点指标。不同产品临床试

13、验的随访时间不同。随访时间的确定应得到医学文献和医学共识的支持。冠状动脉药物洗脱支架临床试验的持续时间应以植入物主要研究终点达到稳定状态的时间为基础。冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验随访时间一般为5年，登记和报告时应提供至少9个月的临床影像观察数据和12个月的临床随访数据。申请人/制造商可在技术审查期间更新提交的产品临床随访数据。同时，申请人/制造商应特别注意患者停止抗血栓治疗后不良事件的发生。申请人/制造商应解释确定临床试验计划中注册产品的临床试验持续时间的依据。产品获准上市后，申请人/制造商应继续完成所有临床试验。6.临床试验的统计处理方法(1)目标指示建议申请人/制造商在首次注册冠状动

14、脉药物洗脱支架时，应首先选择相对简单的适应症。建议临床试验方案设计的适应症应考虑以下内容：病变类型；目标人群；临床使用条件；产品的应用部位、病变长度和血管直径范围；预期临床结果。(2)纳入/排除标准临床试验方案的设计应有明确的纳入/排除标准，并严格遵守临床试验方案的纳入/排除标准。在试验开始后，持续选择符合纳入/排除标准的病例对于数据的科学完整性非常重要。(3)数据集在数据分析中应考虑数据的完整性，所有签署知情同意书并使用测试产品的受试者都必须包括在分析中。数据的消除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细的解释。临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集(FAS)、按方案集(PPS)

15、和安全集(SS)，每个分析集的定义应在研究方案中明确。方案中应说明整个分析中缺失病例主要研究终点缺失值的填补方法，并进行敏感性分析，以评估缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要研究终点指标的分析应在全分析集和符合方案集上进行；基线组之间的平衡比较和次要终点应在完全分析集和符合方案集的基础上进行；安全指标的分析应以安全集合为基础。例如，在临床试验中，当每个患者的病变数目大于1时，当分析晚期管腔损失作为主要研究终点时，有必要分别基于病例数目和病变数目提供研究结果；当根据病例数进行分析时，对于有一个以上病变的受试者，取受试者所有病变的算术平均值进行分析。(4)统计方法和结果评价临床试验数据的分析应采用

16、国内外公认的统计方法。临床试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判断具有临床意义的疗效的限值(非劣效限值或目标值)等。极限的确定对于主要研究终点，统计结果应通过点估计和相应的95%置信区间进行评估。通过将各组之间疗效不佳的95%置信区间与方案中预先规定的临床显著极限值进行比较，可以判断受试产品是否满足方案中提出的假设。p值不应用作评估主要研究终点的基础。实验组和对照组的基线变量应该是平衡和可比的。如果基线变量组之间存在差异，应分析不均匀基线对结果的影响。在分析中，我们还必须考虑中枢效应以及中枢和治疗组之间可能的相互作用。(二)临床试验的实施和管理1.不良事件的监控和应采取的措施临床试验实施过程中发生的任何不良事件应如实记录，判断不良事件与仪器的关系，并分析原因。严重不良事件应按照法律法规要求及时报告；同时，临床试验人员应及时做出临床判断，采取措施保护受试者的利益；必要时停止临床试验。应如实记录和报告预期和意外的不良事件。不良事件应作为结果变量参与临床试验的统计分析。不良事件建议关注严重的心脑血管不良事件，更倾向于安全性指标，如死亡、非致命性心肌梗死、学术研究联