表观遗传学 第三章 组蛋白修饰课件

1、Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,表观遗传学,第三章 组蛋白修饰,1,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,DNA Packing,r 1. 如何将10,000公里长的蚕,丝(半径10-5米)装入一个篮,球中。,r 2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 r 3. 折叠、缠绕,2,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-

2、2009, Semester 1, USTC,染色体上不同的区域,r Euchromatin: 常染色质； r Heterochromatin: 异染色,质,r E-H或H-称为染色质重塑,(Chromatin Remodeling) r 分子机理：DNA甲基化，,组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。,3,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,常染色质与异染色质 r 1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松 r 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密 核小体,常染色质 Epigenetics, 20

3、08-2009, Semester 1, USTC,异染色质,4,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白与核小体,5,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Histone variants,6,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 20

4、08-2009, Semester 1, USTC,组蛋白修饰,7,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白修饰 (2),8,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,主要的功能基团,r Acetyl,r Methyl,r Phosphoryl,r Ubiquitin,9,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.

5、b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetic differences：monozygotic twins,5mC,H4 乙酰化 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,H3 乙酰化,10,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白共价修饰的功能,r 基因转录、DNA损伤修复、DNA复制、染色体凝聚等,11,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 o

6、m,内容纲要,r r r r r,一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的SUMO化,r 六、组蛋白密码 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,12,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,一、组蛋白的乙酰化,r 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； r 2. 可逆的生化反应：,| A. Histone acetyltransferase，HAT (30) |

7、B. Histone deacetylase, HDAC (18),r 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋,白与DNA的排斥力 r 4. 生物学功能：,| A. 基因转录活化 | B. DNA损伤修复,13,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白的乙酰化,r 中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加 与DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因,的转录活化,14,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 b

8、i,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HATs：转乙酰基酶,15,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Gcn5/PCAF Nr, nuclear receptor- interacting box; CH, cysteine/histidine- rich module;,KIX, phospho-CREB interacting module; Q, glutamine-rich domain. 具有保守的HAT结构域 Epigenetics, 2008-2

9、009, Semester 1, USTC,16,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Bromodomain,r 1. An acetyl-lysine,binding domain,r 2. HATs修饰底物之后,可能与底物上的乙酰 化赖氨酸结合,17,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,HATs: MYST(MOZ-Ybf2/Sas3-Sas2-TIP60),Chromo, chromodoma

10、in;,Ser, serine-rich domain; CH, cysteine/histidine-rich motif; H15, linker histones H1- and H5-like domain; NEMM, N-terminal part of Enok, MOZ or MORF; PHD, PHD zinc finger; ED, glutamate/aspartate- rich region; SM, serine/methionine-rich domain Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,具有保守的MYST结构域

11、,18,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HAT识别底物的分子机制,r A. hit-and-run,model；,r B. TFIID的TAFII250识 别H3K9和H3K14, 从 而激活IFN-,20,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,蛋白质乙酰化调控基因转录,r A. 乙酰化转录因子，使之与DNA结,合能

12、力增强；,r B. 转录因子活化的结构域招募HATs,复合物；,r C. HAT复合物乙酰化组蛋白，打开,染色质；,r D. 转录激活；,r E. HAT复合物中的共激活子也被乙,酰化修饰；,r F. HAT复合物乙酰化之后离开，转,录活性削弱。,21,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白乙酰化：DNA repair,r 1. DNA损伤修复：,| A. Homologous recombination,(HR),| B. Nonhomologous

13、 end-joining,(NHEJ),r A. 完整的DNA序列； r B. 双链断裂；,r C. NHEJ因子: (D) 修复因子与(E),染色质重塑因子；,r F. 染色质重塑的构型，(G) 增大,NHEJ局部浓度；,r H. 直至修复,22,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HDACs,r 1. Class I：HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8,(定位于细胞核),r 2. Class II：HDAC4, HDAC5, HDAC

14、6,HDAC7A, HDAC9, HDAC10 (能够在细胞核与胞 质间转运),r 3. Class III：Sirtuins (SIRT1, SIRT2, SIRT3,SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7),r 4. Class IV：HDAC11,23,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Classical HDACs,24,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigeneti

15、cs, 2008-2009, Semester 1, USTC,HDAC复合物,25,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Sirtuins,r 1. NAD-dependent protein deacetylase r 2. NAD: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 r 3. ADP-ribosyl-transferase,26,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-200

16、9, Semester 1, USTC,Sirtuins,r 割裂NAD，释放 nicotinamide (烟碱),27,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Sirtuins：吃的少，活得长,r caloric restriction (CR)：延缓随年龄增大易发生的疾病和癌症，并,显著延长寿命,r CR: AL小鼠60%的食物：引起SIRT1蛋白质表达量增加,细胞中转入Bax或Bax-Ku70复合,物使得细胞凋亡率增加,？,28,学习交流PPT,生,物,

17、w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Bax促使细胞凋亡 r 1. Ku70与Bax结合； r 2. 受到信号的刺激，Ku70被乙酰化，释放 Bax； r 3. 游离Bax穿入线粒体，引起细胞凋亡,Bax Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Ku70,乙酰化,在线粒体上打 洞，促使凋亡,Bax,29,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,SIRT1: 减弱Bax的细胞凋亡能力,Ku

18、70的K539 ,r C. 甲基化的组蛋白尾部招,募DNMT，对基因长期沉,默,43,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,异染色质与常染色质的基因沉默,r A. 异染色质沉默：组蛋,白去乙酰化；甲基化,H3K9；招募HP1；形成,异染色质,r B. 常染色质沉默：转录,因子E2F通过Rb招募 HP1-Suv29h1；,Suv29h1甲基化H3K9； HP1与H3K9结合，沉默,基因的表达,44,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,去甲基化酶,45,学习交流PPT,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,PADI4,r Ca2+-dependent,peptidylarginine deiminase，将,unmodified arginine and mono-methylated arginine转变成citr