优化转移性结直肠癌化疗-生物靶向联合治疗

1、优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗,JY Douillard MD, PhD 肿瘤学教授 R Gauducheau肿瘤综合中心 ,转移性结直肠癌诊疗中国巡讲 2012年4月21日-29日,转移性结直肠癌诊疗的近期进展,近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富 FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石 在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU 总体上，缓解率、PFS及OS得到改善 近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证 生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能,结肠癌的治疗药物,5FU/LV -推注 -连续输注,卡培他滨,优福定/

2、LV,伊立替康,奥沙利铂,贝伐珠单抗,西妥昔单抗 帕尼单抗,瑞戈非尼 .,DPD,UGT1A1,KRAS,近十年来总生存获益逐步改善,转移性结直肠癌的化疗基石,FOLFOX 或 FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶类? 我们能找到最好的化疗基石吗?,疗效,疗效终点,总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率,FOLFIRI/FOLFOX研究: 结论,一种互为一线的序贯治疗策略: 适合绝大部分患者 中位生存期超过20个月,根据疗效与安全性资料: FOLFIRI应作为一线治疗 FOLFOX应作为二线治疗,一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理,疗效与中位生存相同 FOLFIRI一线治疗可使

3、至肿瘤进展时间延长3个月 FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少 FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗 FOLFOX二线治疗的缓解率更高 FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势 FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒性，但增加上消化道毒性),转移性结直肠癌的强化一线治疗,FOLFIRINOX/FOLFOXIRI,.,Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC,.,Falcon

4、e A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效,缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12%,氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位,-口服氟尿嘧啶 卡培他滨: 非劣效于 IV 5FU连续输注 -FOLFOX vs Xelox/Capox -FOLFIRI vs Xeliri/Capiri,051015202530,月,PFS

5、 估计值,NO 16966-1: PFS XELOX 显示非劣效: ITT分析达到主要终点,HR = 1.04 97.5% CI 0.931.16,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,8.5,8.0,上限 1.23 (非劣效性界限),Cassidy J et al 2006 ESMO,NO 16966 PFS 化疗+ 贝伐珠单抗获益: XELOX与FOLFOX亚组,MEXICO研究: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev,Ducreux M. et al ASCO 2009,PFS与OS 贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=73),PFS与OS 贝伐珠单抗 + XELI

6、RI (n=72),化疗药物相关的药物基因组学生物标志物,- 5FU: DPD, TS - 奥沙利铂: ERCC1? - 伊立替康: UGT1A1,UGT1A1与伊立替康.,UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活 包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38 UGT1A1 *1/*1 (6/6), UGT1A1 *1/*28 (6/7) UGT1A1 *28/*28 (7/7) 10-15%的患者 UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关 UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益,In

7、nocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制,Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879,伊立替康的剂量强度与耐受性,伊立替康的剂量强度疗效,UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 最多600 mg/m 单药Q 3w或F

8、OLFIRI中的260mg/m 应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗 HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m) RR: 57% 缓解持续时间:11 m TTP:9 m OS:22 m R0切除:28% 中位DI:117 mg/m/w,Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24,单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌,单克隆抗体的靶点有两条通路: 通过VEGF配体的血管生成 贝伐珠单抗 (安维汀) 通过EGF受体的增殖通路 西妥昔单抗 (爱必妥) 帕尼单抗 (Vectibix),抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响,贝伐珠单抗, 一种

9、人源化的VEGF MoAb是唯一获批用于治疗转移性结直肠癌的药物 贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都有活性 其耐受性资料可接受,化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览PFS,化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS (相对改善范围: 17-71%),Kras状态与一线化疗,CRYSTAL,OPUS,PRIME,* 显著性p值 * 非显著性p值,mCRC中的KRAS,Kras是抗EGFR MoAB疗效的重要预测因子 只有非Kras突变的患者可从EGFR MoAb治疗中获益 在Kras突变型中，抗EGFR联合奥沙利铂是有害的 联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益,抗EGFR单克隆抗体联合化疗

10、,所有的联合化疗方案都一样吗 ? COIN的问题 Nordic VII的问题 AIO研究中的Xeliri-Xelox,抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益,抗EGFR抗体: 联合含奥沙利铂化疗对PFS的影响,1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-46; 2. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510; 3. Maughan TS, et al. Lancet 2011; 377:2103-14; 4. Tveit K, et al. Ann

11、Oncol 2010; 21(S8): LBA 20.,由于并非头对头研究，因此为非正式比较; *KRAS wt人群; #OxMdG, 奥沙利铂 + 修改的de Gramont方案,HR (95% CI),0.10,1.00,2.00,n,奥沙利铂 + 静脉氟尿嘧啶,其他含奥沙利铂化疗,HR,靶向药物更好,单纯化疗更好,1,AIO CRC 研究组: KRK-0104研究设计,卡培他滨 西妥昔单抗 + 伊立替康,n=185,R,1,卡培他滨 西妥昔单抗 + 奥沙利铂,一线治疗mCRC 主要终点: 缓解率 (ORR) 次要终点 无进展生存期 (PFS) 疾病控制率 (DCR) 3/4度(NCI C

12、TC)毒性,Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058,卡培他滨/伊立替康 (CAPIRI)联合西妥昔单抗与卡培他滨/奥沙利铂 (CAPOX) 联合西妥昔单抗 治疗KRAS野生型与突变型患者 (wt) 与突变型患者的总生存(A,B)与无进展生存期(C, D),Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058,2011 by American Society of Clinical Oncology,mCRC治疗中的化疗方案基石FOLFOX或FOLFIRI,FOLFIRI 耐受性特点允许更长期的使用 基于UGT1A1的剂量强度效应

13、 贝伐珠单抗可改善治疗结果 (剂量强度效应?) 联合西妥昔单抗一线治疗与联合帕尼单抗二线治疗可提高疗效,FOLFOX 神经毒性为剂量限制性 没有剂量强度效应 贝伐珠单抗的贡献不明确 联合帕尼单抗一线治疗可提高疗效,晚期结直肠癌治疗方案的生存与疾病进展获益: 一项荟萃分析 Vassilis Golfinopoulos, MD, Georgia Salanti, PhD, Nicholas Pavlidis, MD and John PA Ioannidis, MD The Lancet Oncology Volume 8, Issue 10, Pages 898-911 (October 2007) DOI: 10.1016/S1470-2045(07)70281-4,Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions,The Lancet Oncology 2007; 8:898-911,OS HR Folfiri vs Folfox,优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗,mCRC的治疗有多种药物可供选择 必须根据