临床药代动力学研究.ppt

1、新药药代动力学研究，新药药代动力学研究，药理学(药理作用、作用机制、毒性和副作用)药代动力学(药物吸收、分布、代谢和排泄，ADME)，新药药代动力学研究，非血管给药-吸收过程|血管给药-进入血液循环-分布和消除|(代谢、排泄)进入药物作用部位和其他组织|临床药理作用或毒性反应，新药研究、开发和营销的药代动力学研究，1。非临床(动物)药代动力学研究： *先导化合物药代动力学研究。(筛选)*选定的化合物药代动力学研究。2.临床药代动力学研究*第一阶段临床药代动力学研究。(以正常受试者为受试者)*二、三、四临床药代动力学研究(包括特殊人群和患者为受试者)，新药药代动力学研究，1。化学药物临床前药代动

2、力学技术指导原则(用于试验实施)。2.速释、缓释和控释制剂临床前药代动力学指导原则(用于试验实施)。3.新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(用于试验实施)。4.化学药物临床药代动力学技术指导原则(试行)。人体内化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行)。6.新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行)。新药早期(先导)研究：1.有效性：选择性作用。2.安全性： *肝毒性。*三向测试。* q-TC-心脏毒性的副作用。3.药代动力学研究： *吸收试验-可口可乐-2细胞渗透性试验或全动物试验。* P-糖蛋白转运与药物的吸收、分布和排泄有关。*药物代谢：新药早期药代动力学研究，1。

3、用肝微粒体、肝细胞或肝脏灌流法研究药物代谢途径和药物酶。P450酶系统和亚型分析，3。全动物实验，4。计算机模拟代谢物分析，临床前(动物)药代动力学研究，目的：探索新药在动物体内的规律和特点。为新药研发前景提供信息。3.为临床试验设计提供依据。为了满足临床前药代动力学的基本要求，1 .明确测试目的。可靠的分析方法。合理的试验设计。测试数据科学全面，符合新药评价要求，5分。实事求是，总结分析测试结果，做出客观评价，建立分析方法。血药浓度随时间的变化： *单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。药物吸收。蛋白质结合率为：计算结合/未结合药物的比率。组织分布。排泄试验：药物从尿液、粪便和胆汁中的排泄。研

4、究内容：7。药物生物转化(代谢): *代谢位点。*代谢模式(途径)。*药物代谢酶。*代谢物。8.细胞色素P450酶的抑制和诱导(CYP)。9.可能的药物相互作用。研究内容：药物注册中临床前药代动力学研究技术要求：常用药物含量分析方法1。色谱： 1)高压液相色谱2)气相色谱3)气相色谱4)气相色谱5)气相色谱6)气相色谱6)气相色谱7)气相色谱7)气相色谱7)气相色谱7)气相色谱7)气相色谱8)气相色谱8)气相色谱9)气相色谱9)气相色谱9)气相色谱10)气相色谱10)气相色谱10)气相色谱免疫方法：放射免疫分析法(放射免疫法、酶联免疫法等)。流动注射荧光偏振免疫分析(FPIA) 3。生物分析3

5、360 *微生物分析*目标酶或目标细胞分析4。放射性同位素示踪法： 2H-，13C-，15N-，18O -，131i，常用药物含量分析方法，分析方法学研究，1。特异性：证明被测物质是原药或其活性代谢物，可消除内源性和其他外源性物质的干扰。2.灵敏度：由最低检测浓度(LLOQ)表示。它通常是标准曲线的最小浓度，需要测量3-5个血药浓度，可以消除t1/2或Cmax的1/10或1/20。3.标准曲线制备：至少包括5个药物浓度点，应覆盖生物样品的浓度范围，不应外推。标准曲线方程和，4。准确度用：方法回收率表示。选择高、中、低浓度。回收率在80-120%之间。5.的精度用相对标准误差表示。选择高、中、低

6、浓度，并寻求日内和日间精度，应在10-20%。6.样品的稳定性。7.质量控制。分析方法学研究与调查，试验药物，1。药物的正式名称。药品的纯度、批号和来源。保存条件，4。试验药物的制备方法应与药效学和毒理学试验一致，并应选择试验动物，* :小鼠、大鼠或兔、比格犬或猴等。*不选择兔子进行口服药物试验。*选择的动物应与药效和毒理学试验一致。*最好选择能够多次采集血样并绘制药物-时间曲线的动物。*在每个时间点，待测动物的数量应不少于5个数据，一半为雄性，一半为雌性。*应选择能产生相应活性或与人类蛋白具有高度同源性的动物进行生物制品试验，如猴子和相应的转基因动物。目的：探讨药物吸收、分布和消除的动力学和

7、特点。测试内容： *单剂量。*多剂量给药。*口服药物的绝对生物利用度。*进食对口服药物吸收的影响。*性别因素的影响。剂量测定和给药途径：1 .高、中、低剂量： *主要指动物药效学和毒理学试验剂量(ED50、TD50、LD50、慢毒性剂量)；*选择有效剂量范围，包括高、中、低剂量，以及高剂量的最大耐受剂量。2.给药途径应符合药效学、毒理学和未来的临床给药途径。1.采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除的动态规律。2.吸收阶段至少有2个血液采样点。3.平衡阶段至少有3个点。4.淘汰阶段有4-6个点。它应该反映35个消除半下降周期或1/10或1/20 Cmax。5.获得完整的药物时间曲线。图1大耳

8、白兔单次静脉注射1998脂肪乳剂后三个剂量(10毫克千克-1、20毫克千克-1、30毫克千克-1)的平均药物-时间曲线比较。药代动力学参数估计，* 3P97软件或其他公认的药代动力学程序软件用于估计中国的药代动力学参数。*可以使用房室模型或非房室模型程序。*主要药代动力学参数为：t1/2、Vd、CL和AUC，由血管给药：提供。除上述参数外，还应提供：血管外给药的MRT、Cmax、Tmax和F值。家兔静脉注射三剂A1998后的药动学参数(n=5)，参数10 20 30(mg)t1/2(h)0.360.06 2.670.58 2.362.87 v(c)(l/kg)4.400.57 6.111.36

9、 5.392.40 AUC(ugml/)11.02.56 5.170.82 5.582.79、和每组(每组)的服药时间数据和图表及其平均值。2.各组(每组)的药代动力学参数及其平均值。3.测试结果分析及： *吸收规律和特性探讨。*血液药物浓度。多次给药试验，当药物需要长时间给药并在临床上趋于累积时，应进行多次给药试验。1.选择有效剂量。2.确定给药间隔和给药时间。3.测量三次Cmin，计算稳态药物时间数据和曲线。4.计算t1/2、AUCss、Cmin、Cav和DF值等。5.比较单次和多次给药试验结果的药代动力学差异和累积：加替沙星单剂量和多剂量的药代动力学参数，单剂量和多剂量的药代动力学参数(

10、10d)_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Cmax(mg。L-1)3.390.56 3 0.90.29 1.150.41 AUC(mg . h . L-1)20.264.24 * 26.164.53 t1/2(h)7.251.50 7.690.81 Vd(L)102.2732.12 97.2419.23 CL(L . h-1)19.144.24 * 16体外Coca-2细胞模型试验。通常选择老鼠。有效剂量。13种组织，根据药物的特性相应增加。(肺、脾、肝、心、肾、脑、肌肉、平滑肌、脂肪、生殖器、骨髓等。)至少三个采样时间点，反映

11、其动态规律。5.除了提供实验数据，还应分析组织/血液中药物浓度的比率。6.要特别注意药物浓度高、蓄积时间长以及在靶器官中的组织分布。7.使用同位素示踪法时，尽量提供给药后不同时期的全自动放射自显影图像，并通过透析和超滤检测药物的血浆蛋白结合率。高、中、低药物浓度应接近体内浓度。两种动物和人类血浆。1998年蛋白质结合率浓度(微克/毫升)，大鼠666.049.8、97.541.78、875.832.8、93.158.32、1077.943.73、97.931.94、药物排泄试验，目的：探讨药物、大鼠：的有效剂量、粪便、尿液和胆汁排泄试验、主要排泄途径、排泄率和排泄量(直至药物排泄结束)。注意原始

12、药物在剂量中累积总排泄量的百分比和物质平衡。是否有肠肝循环、胃肠循环等现象。药物的生物转化(新陈代谢)，如原药物在体内产生大量药理活性代谢物，且其排泄量占总量的50%，则应进行初步的药物代谢试验，确定代谢部位。代谢途径和药物代谢酶。主要代谢产物M1、M2、M3等。如果是前药，需要确定主要代谢物的化学结构、代谢物合成、药理活性和药代动力学试验。测定药物酶的诱导和抑制，以及药物对肝微粒中P450总量的影响。肝微粒体的酶动力学试验(使用已知由CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4催化的药物)或药物酶抗体反应试验用于研究： *药物代谢酶。*药物酶诱导。*药物抑制。典型底物Km IC50 Ki

13、1A2非那西丁54 1000 519.2a6双香豆素0.34 1000 253.7 2C9甲苯磺丁脲120 532 290.2 2C19 S-甲苯酚甲素36.1 1000 419.3 2D6异喹胍57.5* 53.3 * 39.9* 2E1氯唑沙宗30.4 146 55.2 3A4红霉素55.8* 56消除动力学定律。性别、饮食和用药时间对药代动力学的影响。药物蛋白结合率、组织分布亲和力与药物疗效和毒性的相关性。排泄和吸收、积累的平衡。代谢特征、与药物疗效和毒性的相关性、相互作用等。新药及制剂的生物利用度/生物等效性的实验研究，*生物利用度(BA)基于药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)，绝对

14、生物利用度： F=AUCpo/AUCiv100%相对生物利用度： F=AUC(试验制剂)/AUC(参考制剂)100% *生物等效性，BE (be)指同一实验条件下一种药物的不同制剂。体内吸收的程度和速度没有显著差异。BA和BE的意义和应用、确定新药给药途径、确定新药剂型(包括处方筛选)、研究新剂型和特殊剂型(缓控释制剂、脂质体制剂等)。)，开发通用制剂(制备技术、药物粒度等)，比较不同条件下同一药物在体内的吸收程度和速度，说明各种因素对药物吸收和血药浓度的影响，从而指导临床用药，如饮食、疾病、药物相互作用等。生物利用度试验临床前(动物)生物利用度试验(生物药剂学)，血药浓度检测方法与以前相同。

15、受试者：只动物比格犬(6只)、大鼠等。3.药物制剂：试验制剂-研究制剂。4.参考制剂-已经批准上市的主要药物剂型。5.实验设计：通常采用两种制剂(两种制剂)或33拉丁方实验设计(三种制剂)。的剂量一般有效。不同剂型(制剂)和研究目的，试验内容要求不同的： *普通制剂：单剂量交叉试验。*特殊剂型、缓释制剂和控释制剂单剂量或多剂量给药的交叉试验药代动力学参数的估计单剂量试验的主要药代动力学参数为：药代动力学参数采用房室模型或非房室模型计算，但a) AUCo-t采用梯形法计算。B) AUCo-根据以下公式计算： AUCo-=AUCo-t Ct/z 2。t是最后一次采血时间；Ct是最后的药物浓度，Z是在药物-时间曲线末端获得的消除速率常数。3.Cmax和Tmax用测量值表示。4.生