冠心病 动脉硬化的调脂治疗.ppt

1、冠心病/动脉硬化的调脂治疗,陈凤荣北京大学第三医院,泡沫 细胞,脂质 条纹,中层 损伤,粥样 斑块,纤维 斑块,继发损伤 /破裂,内皮功能障碍,平滑肌和胶原,第一个十年,第三个十年,第四个十年,生长主要由脂质聚积形成,血栓形成血肿,动脉粥样硬化的过程,概 念,血脂（Lipids）:中性脂肪（TC、TG）类脂（磷脂、 糖脂、固醇、类固醇） 载脂蛋白（Apoproteins）：位于脂蛋白中的 蛋白质 脂蛋白（Lipoproteins）：由TC、TG、磷脂、 蛋白质 组成 脂蛋白（a）Lipoproteins(a),血浆脂蛋白,血脂不溶于水 须与蛋白质结合成复合大分子脂蛋白 获得亲水性后才能溶于血浆

2、 称为血浆脂蛋白,人血浆主要脂蛋白特征,蛋白质(%) 1 10 20 45 胆固醇(%) 4 15 50 25 甘油三酯(%) 95 60 5 5 磷脂(%) 5 15 25 25 CM VLDL LDL HDL 密度 0.96 0.96-1.006 1.006-1.063 1.063-1.21 载脂蛋白 B-48 B-100 B-100 A-I A-I C，E A-II A-II A-1 C，E C，E B-48,血浆脂蛋白的意义,脂蛋白 形成 生理意义 病理意义 - CM 小肠 转运外源性TG和CHD 残体可致CHD VLDL 肝脏 将TG转运至周围组织 残体IDL可致CHD IDL 血浆

3、 代谢产物 可致CHD LDL 血浆 CHD的主要携带者 强致CHD，小而密最强 Lp(a) 血浆 抑制纤溶活性 CHD独立危险因素 HDL 血浆 消除血脂 抗CHD，HDL2、3 强-,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7

4、:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,一项病例对照研究发现，以小而致密LDL颗粒为主的LDL亚型特征可使MI的危险增加约3倍,临床常用的血脂指标,总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG) 脂蛋白：乳糜微粒（CM）、极低密度脂 蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、 低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白 （HDL） 载脂蛋白：分为A、B、C、D、E、F、- 等十余组，A组又分为A-I、A-II、A-III、A-

5、IV等亚组，B组又分B-48和B-100，C组又分 C-I、C-II和C-III亚组,高胆固醇血症 TC增高（5.2mmol/L） 高甘油三脂血症 TG增高（2.04mmol/L） 混合型高脂血症 TC和TG均增高（TC 5.2mmol/L；TG 2.04mmol/L） 低高密度脂蛋白血症 HDL降低（1.04mmol/L）,临床分型,血脂异常的调脂治疗,美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP I ATP II ATP III （2001年） ATP III修定(2004年) 欧洲动脉硬化指南建议 中国血脂异常防治建议,从指南到实践从实践到指南,确定血脂异常病人及高危病人,治疗要达标,采用有效

6、治疗,必要时强化治疗,确定治疗目标,- TC, TG, HDL-C - LDL-C 用Friedewald公式计算 LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2 或LDL-C(mg/dL)=TC-HDL-C-TG/5, TG4.5mmol/L时需直接测定,需要查哪些血脂项目？,冠心病等危症 - 糖尿病 - 症状性颈动脉病 - 腹主动脉瘤 - 周围动脉疾病 - 10年冠心病的危险性20%(Framingham 评分),JAMA 2001;285:2486-2497,冠心病等危症 指发生主要冠脉事件的危 险性与已患冠心病者同等， 10年内新发和复发的CHD 事件危险20%。,冠心病和

7、冠心病等危症(AS),LDL-C以外冠心病的主要危险因素,吸烟 高血压(BP 140/90 mmHg 或正在接受抗高血压治疗） 低HDL - C (40 mg/dl) 早发冠心病家族史 男性直系亲属55岁患CHD 女性直系亲属65岁患CHD 年龄(男性45岁; 女性55 岁) HDL -C 60 mg/dl作为 “负性“危险因素; 如果存在，则从总危险因素中减掉一项.,危险因素分层,主要，独立的危险因素 生活方式危险因素 新兴的危险因素,生活方式危险因素 肥胖（BMI 30，我国28） 缺乏体力活动 致动脉粥样硬化性饮食,新兴的危险因素 脂蛋白（a） 同型半胱氨酸 促凝因子 促炎因子 空腹血糖

8、和糖耐量异常,高危病人,有多重危险因素的病人 冠心病及冠心病等危症 急性冠脉综合征 冠脉血管重建术后,危 险 分 层,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,我国降脂治疗目标水平,中华心血管杂志 1997年6月第 25 卷第期。,基于近来临床试验的证据建议修改的ATP III在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL),Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,甘油三酯水平的分类,Expert Panel on Detection, Evaluation,

9、 and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,血清HDL- C水平的分类,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,血脂异常 甘油三酯轻中度升高,TG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L) 主要目标：LDL-C达标 非-HDL 胆固醇: 次级目标 非-HDL 胆固醇 = VLDL-C

10、 + LDL-C = (总胆固醇 HDL-C) 非-HDL胆固醇目标值: LDL-C目标值+ 30 mg/dL(0.8mmol/L),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,血脂异常 甘油三酯明显升高,治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L) 治疗的目标: 预防急性胰腺炎 通常需服用降低贝特类或烟酸类尽快降低TG,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,血脂异常 低HDL- C,HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L

11、)的处理 治疗的首要目标是LDL-C达标 减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征) 非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200 mg/dL) 可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类(对于冠心病或冠心病等危症),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,何时开始药物治疗,急性冠脉综合征：住院早期即开始治疗 冠脉血管重建术后：住院早期即开始治疗 一级预防： * TLC 药物治疗 未达标 则加强； * 治疗其它危险因素 随访； * 监测治疗反应并监督治疗坚持情况和不良反应 二级预防： * LDL-C100mg/dl 同时开始

12、TLC和药物治疗 * 同时控制其它危险因素,调脂药物分类,他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂,调脂药物治疗的疗效比较,他汀类药物常用剂量和最大剂量,国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg) *根据我国SFDA批准的各产品说明书,他汀类药物药代动力学简要比较,循环活性代谢产物 有 有 无 无 有,药代动力学参数 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 3A4 3A4 2C9 无 3A4 亲脂性 是 是 是 否 是 蛋白结合(%) 95 95-98 98 98 50 清除半减期(小时) 3 2 1.2 1.8 14,主要的代谢 P450同工酶,他汀类药物降脂疗效

13、对比,Circulation, 2000;101:57,各种他汀降LDL-C达到30-40%左右 所需的剂量（标准剂量）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书,他汀类药物的安全性,他汀类药物不会增加癌症的发生率 (Am J Med. 2001;110:716-723) 不会增加其他非心血管疾病 常见的不良反应： - 消化道症状(恶心、腹胀等） 严重的少见不良反应： - 转氨酶升高( 2%) - 肌病（1/1000例） - 横纹肌溶解症（1/100万处方）,澳大利亚药

14、物不良反应委员会（ADRAC）公报：,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）,使用辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素,ACC2005PRIMO（Prdiction du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一项大规模的他汀类药物安全性的临床试验,PRIMO研究的主要目的,主要目的： 评价在服用大剂量他汀类药物的情况下，有轻、中度肌肉症状时合并危险因素的情况 观察服用大剂量他汀类药物期间肌肉症状的发作特点、表现、影响与治疗 估算每种他汀的肌肉症状的发生率。,PRIMO

15、press release, Mar 8, 2005; Paris，French,PRIMO：研究目的和方法,第一个旨在评价有轻、中度肌肉症状时合并的危险因素的大规模研究。 入选7924例患者 阿托伐他汀40-80 mg/天 氟伐他汀80 mg/天 普伐他汀40 mg/天 辛伐他汀40-80 mg/天） 既往3个月内因出现肌肉不良反应而停用或调整他汀剂量 主要终点：在服用大剂量他汀类药物时出现肌肉症状的患者中检出合并的危险因素。,大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少,以40mg普伐他汀为对照,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French,氟伐他汀,普

16、伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,挽救生命： 5060/1000例,肌病：1/1000例 横纹肌溶解症：1/1000000处方,他汀类治疗的益处和安全性,剂量及用法 吉非贝齐每日0.91.2g, 分23次服用 非诺贝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d 微粒化非诺贝特0.2/次, 1次/d 苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d,常用调脂药物贝特类,常用调脂药物贝特类,副反应 - 胃部不适、恶心、食欲不振 - 血清转氨酶升高 - 伴血清CK增高的肌炎样疼痛（偶有）,常用调脂药物烟酸类,剂量及用法 - 缓释烟酸开始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚， 以后根据反应调整剂量至

17、1.52.0g/晚。 - 阿西莫司0.25g/次，23次/d，饭后服用,副反应 常见副反应： 面部潮红、皮肤血管扩张 消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等 严重的副反应： 消化性溃疡 糖耐量降低 糖尿病恶化 增高血尿酸，甚至引起痛风 阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代谢变化,常用调脂药物烟酸类,依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进 一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互 作用 安全、耐受性良好,依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药48周复查 安全性

18、指标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每36个 月再复查上述指标; 如果能达到要求，改为每612月复 查一次。如AST/ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。 停药后需每周复查AST/ALT，直至恢复正常。 在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、 乏力和发热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药 用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如 败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药,降脂药物使用期间的安全性监测,联合使用调脂药物,降低LDL-C的附加作用 - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布) - 他汀类+胆酸螯合剂 或依折麦布+烟酸

19、 降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类+烟酸 - 贝特类 或 烟酸+鱼油 - 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类+贝特类或烟酸 - BAS 或 依折麦布+烟酸或贝特类,他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项,使用小剂量他汀 避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免与如下药物同用 - 环孢霉素 - 依曲康唑，酮康唑 - 红霉素，克拉霉素 - 蛋白酶抑制剂 - 胺碘酮 - 维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非贝齐合用,血脂达标后如何处理,坚持TLC 坚持药物治疗,哪些病人需要强化治疗/更积极的降脂治疗？,高危病人 有多重危险因素聚集 冠心病及冠心病等危症

20、急性冠脉综合征 冠脉血管重建术后,无论血脂水平如何应： 急性冠脉综合征患者入院早期 尽可能在冠脉介入治疗前 CABG围手术期 开始大于或等于“标准剂量”的他汀类治疗,如何强化治疗,临床试验,具有里程碑意义的大规模随机对照前瞻性临床试验证实他汀类在降低LDL-C的同时，也显著降低总死亡率、CHD事件、需要CABG和PTCA,一级预防 二级预防 WOSCOPS AFCAPS/ 4S CARE LIPID TexCAPS 例数 6595 6605 4444 4159 9014 基础LDL (mg/dl) 192 150 188 139 150 LDL(%) 26 25 35 32 25 药物 普伐他

21、汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 剂量(mg/日) 40 2040 2040 40 40 随访(Y) 4.9 4.8 5 5 6.1 总死亡率(%) 22 0 30 9 22 CHD事件(%) 31 37 34 24 24 需要CABG 和PTCA(%) 37 33 37 27 22,临床证据金字塔,在心血管危险性人群进行的临床研究,有冠心病或心梗 伴高胆固醇患者,冠心病/心梗高危的中等胆固醇升高患者,冠心病/心梗但胆固醇正常患者,非冠心病/心梗的高胆固醇患者,没有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者,4S,PLAC I/II, KAPS, REGRESS,CAR

22、E,WOSCOP,AFCAPS/TexCAPS,科克（Cork）,莱顿（Leiden）,格拉斯哥（Glasgow）,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究（PROspective Study of Pravastatin in the elderly at Risk, PROSPER）,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER：第一个专门评价老年人使用他汀类药物效益的试验,研究背景：心血管疾病是70岁以上老年人群病残和死亡的首要原因 研究目的

23、：评价在已患心血管疾病或有心血管疾病危险因素的老年人群中，普伐他汀40mg/d是否能够降低心脑血管病事件的发生率,PROSPER结果：主要研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,安慰剂组 事件 = 356/2913 (12.2%),普伐他汀组 事件 = 292/2891 (10.1%),19% RRR P = 0.006,冠心病死亡,年,普伐他汀组 事件 = 94/2891 (3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,安慰剂组 事件= 122/2913 (4.2%),

24、24% RRR P = 0.043,事件发生率%,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER结果：冠心病研究终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 总结,在3.2年随访期间，普伐他汀治疗使主要研究终点事件降低15%（p= 0.014） 普伐他汀显著减少冠心病事件（19%，p=0.006）；降低冠心病死亡率（ 24%，p= 0.043） 在3.2年随访期间，未发现对中风产生作用；但TIAs发生率降低25%（p=0.051），提示普伐他汀对脑血管循环有保护作用

25、无一例横纹肌溶解，安全性耐受性良好,PPP：普拉固抗击糖尿病冠心病效益显著,发生糖尿病的时间（WOSCOPS）,糖尿病（%） 安慰剂 - 普拉固,年,30 % P=0.042,阿托伐他汀糖尿病协作研究:cards,T2DM,TC无明显增高,有其他心血管危险因素 2838例患者分别用阿托伐他汀10mg/d与安慰剂 预计4Y,提前2Y结束 结果 与安慰剂比,阿托伐他汀使TC平均 26% (54mg/dl)(P0.0001); LDL-C 40% (46mg/dl) (P0.0001);TG 21% (35mg/dl) (P0.001); HDL-C无影响 主要终点事件(致死与非致死MI ) 37%

26、 (P=0.001); 脑卒中48%; 急性冠心病事件36%; 冠脉重建术31%,图1 TC与LDL-C降低情况,图2 主要终点事件的降低,图3 各亚组主要终点的降低,ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial),前瞻随机双盲对照研究评价降压降脂联合治疗效果 19,342名HP至少3个其它危险因子的高危人群 10,305名HP ,TC6.5 mmol/L ,降压阿伐他汀10mg/d 预计5Y3.5Y提前结束,ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial),结果 致死性CHD和非致死性 MI 3

27、6% 脑卒中27% 心血管事件和血管重建21% 所有CHD事件29% 安全性与对照组相同 意义:第一个对HP患者一级预防试验,证明了对高危人群加强治疗的重要性,REVERSAL 试验,血管内超声（IVUS）评价CA壁斑块总体积（TPV） 654例CHD者行CAG或PCI，随访18个月 普伐他汀40mg/d，阿托伐他汀80mg/d 主要终点：TPV变化百分数 次要终点：降脂和降hs-CRP作用 结果：普伐他汀组斑块仍进展（TVP2.7%,P=0.001）；阿托伐他汀组阻止斑块进展（TVP0.4%,P=0.98）;阿托伐他汀组与普伐他汀组比TVP变化有显著差异（P=0.024） LDL-C 46%

28、和25%，TG 20%和7%，hs-CRP 36%和5%,他汀类与血管重建术治疗CHD疗效比较,LIPS（氟伐他汀干预预防研究） 1677名首次成功PCI患者，氟伐他汀40mg,bid, 5年 与安慰剂相比，氟伐他汀降低主要不良心血管事件的危险达22%（P=0.013) 使无主要不良心血管事件生存时间显著延长(P=0.01),多支血管病变亚组主要不良心血管事件危险性减少34%(P=0.011),糖尿病亚组主要不良心血管事件危险性减少47%(P=0.041) 安全性和耐受性同安慰剂,ALERT试验：改善肾移植者心脏预后的里程碑研究,2102例肾移植受者，30-75岁，接受环孢素治疗,TC 4.0

29、-9.0 mmol/L 多中心、随机、双盲、安慰剂对照: 氟伐他汀1050,安慰剂1052, 随访5-6年(5.11.1) MACE: 心源性死亡, 非致死性心梗, PCI 次极终点: 单独心脏事件, 联合心源性死亡或非致死性心梗, 联合脑血管事件, 非心血管死亡, 所有原因死亡, 移植物丢失或 Cr 倍增联合肾脏终点,ALERT试验：改善肾移植者心脏预后的里程碑研究,结果: 氟: 降LDL-C 33%, 696例(66.3%)TC降至5.0 mmol/L 以下, 779例(74.2%) LDL-C 降至3.0 mmol/L 以下,达到预防CHD水平 氟减少MACE 17% (p=0.139)

30、, 心源性死亡下降38%, 非致死性心梗下降32%,心源性死亡或非致死性心梗联合终点危险下降35% 安: LDL-C 升高1.0 mmol/L, MACE和心源性死亡或非致死性心梗联合终点危险增加41% 氟: 40或80mg/d, 不良事件发生率与安类似,HPS(心脏保护研究),CHD, BVD, PVD, 女性, 高龄, 吸烟, 不吸烟, HP, 无HP 20,000多人,5年以上 结果:辛伐他汀40 mg/d, 总死亡率43%, 对照抗氧化剂维生素,胡萝卜素无益 提示: 适应证: 广泛 降脂目标: TC100mg%过硬, 80mg%安全 时间:长期用药,长期获益(5年以上) 安全: 40m

31、g/d, 肌毒肝毒安全无需停药,PROVE-IT,4162例ACS ，10H之内 普伐他汀40mg/d，阿托伐他汀80mg/d 平均随访24个月（18-36个月） 主要终点：全因死亡率、心肌梗死、有证据的需再次住院的不稳定性心绞痛和随机后至少30天进行血管重建的复和终点,PROVE-IT 结果,LDL-C中位数基线106mg/dl，治疗后普下降10%至95mg/dl，阿组下降42%，至62mg/dl（p0.001） 两组CRP分别下降83%和89%（ p0.001 ） 与普组（40mg/d）相比，阿组全因死亡和主要心血管事件相对危险下降16%（26.3% vs 22.4%, p=0.005），

32、总死亡率下降更为显著（28%）,PROVE-IT 结果,安全性：两组均无横纹肌溶解，因肌痛或CPK增高停药者阿组3.3%，普组2.7%，两组无显著差异；ALT升高3倍，两组分别为3.3%和1.1%（p0.001）；ALT升高减药为1.9%和1.4%无显著差异 两组脑卒中无显著差异,对脑卒中的影响,Meta分析（Vrecer M，等 2003年） 15 项临床试验，63,410 例对象，1985 至 July 2002年，平均治疗3.6年 他汀类药物治疗显著降低 非致死性脑卒中，RR 0.74 ( 0.67, 0.82) 致死性和非致死性脑卒中, RR 0.77（0.70, 0.84),中风发生

33、率（CARE+LIPID）,累计中风发生率（%）,22 % P=0.01,months, 安慰剂 普拉固,12项他汀类临床试验荟萃(CHD),-15,-32,-27,脑卒中,他汀类逆转高危儿童颈AS的进展,211名8-18Y儿童，LDL-C4.0mmol/L 普伐他汀 20mg/d(14Y), 40mg/d(14Y), 2Y 结果： 普伐他汀颈A内膜厚度0.01 mm, 对照组0.005mm(P 0.019) 普伐他汀组LDL-C 25%,对照组无变化（P 0.0001） 普伐他汀组HDL-C 7%,对照组2%(P= 0.09),他汀类的非降脂作用(多效性),改善内皮功能 抑制平滑肌增殖 抑制

34、炎症 抗凝，抗血栓形成 稳定斑块作用,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残粒, IDL, LDL-C 减少,非降脂作用 恢复内皮功能 维持平滑肌功能 抗炎作用 减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀药物临床益处的可能机制,他汀类药物,改善内皮功能,他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。 他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与NO(上调eNOS)有关。 NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。,普拉固 : 显

35、著改善内皮功能,Adapted from Kaesemeyer et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 234-41.,两组胆固醇水平相当,在灵长类中积极治疗2年的结果,0,1.3,2.6,3.9,5.2,普拉固组,对照组,TC (mmol/L),普拉固改善内皮细胞功能,-10,-5,0,5,10,15,直径改变 (定量血管造术),普拉固组 对照组,P0.05,对乙酰胆碱的反应10-6 M,NS,普拉固:显著改善内皮功能,Williams et al. JACC 1998; 31: 684-91.,抗炎和抗免疫作用,Mulhaupt等. (Cardiovasc R

36、es. 2003) 观察四种他汀对 IFN-gamma 诱导的人血管细胞 CD40 表达的作用。发现他汀能减少 CD40 的表达及其相关的血管细胞激活，此作用并非通过 NOS- 或 PPAR-途径。 用重组人 CD40L 激活血管细胞，给予他汀处理能显著减少 IL-6, IL-8 和 MCP-1。 对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现他汀治疗组CD40 表达少于对照组。 提示他汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。 可能作为免疫调节剂用于器官移植后。,P Trend = 0.005,Ridker PM. Circulation 1998;98:83984.,0,1,2,3,无炎症,普伐他

37、汀,安慰剂,有炎症,普伐他汀,安慰剂,事件的相对危险性 *,CARE: 炎症、普伐他汀和再发冠脉事件*的相对危险性,* 再发 MI 或死于 CHD,普拉固 : 抑制促炎症细胞因子,50000 40000 30000 20000 10000,200 000 160 000 120 000 80 000 40 000,治疗前,治疗前,治疗后,治疗后,TNF-浓度（pg/ml） p=0.028,IL-6浓度（pg/ml） p=0.046,普伐他汀对hs-CRP的长期效果: 安慰剂和普伐他汀治疗组,平均 hs-CRP浓度 (mg/dL),基线,5 Years,安慰剂,普伐他汀,-37.8% (P=0.

38、002),477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者 被选入评估 pravastatin 对 hs-CRP的效果,Ridker et al. Circulation 1999;100:230235.,抗栓作用,降低血小板反应性（血小板 TXA2 产生减少） 可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA 和PAI-1 活性刺激纤溶作用。 在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐他汀和辛伐他汀中被证实能明显增加 thrombomodulin （TM） 的表达

39、和活性。,* ,* ,0,1,3,2,高切 低切,Lacoste et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:413A.,血小板沉降率 (mm2/mm),前,后,前,后,普伐他汀40 mg/d + ASA 325 mg/d,血小板血栓形成在高胆固醇血症冠心病患者中的作用,高切 低切,辛伐他汀20 mg/d + ASA 325 mg/d,前,后,前,后,* P0.05 与本底相比 P0.05 与 simvastatin相比,147,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,1,2,3,LDL-C (mg/dL),基线,血小板血栓(m2/mm), P0.

40、05 vs 基线 Lam. AHA, 1998 Abstract.,2.9,110,普伐他汀20 mg,2.25,普伐他汀降低胆固醇的作用与抑制血小板血栓形成是否有关?,96*,普伐他汀40 mg,2.25,* P0.01 vs pravastatin 20 mg,抗缺血作用,高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在他汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。 他汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。 24小时DCG的定量ST段监测发现而他汀类治疗后心肌缺血减轻。 他汀类可以动员内皮祖细胞(EPC),促进血管新生。,斑块稳定作用,他汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统(超氧化物歧化酶)的活性。 减少巨噬细胞摄取氧化型LDL。 减少黏附分子在血管中的表达。 抑制巨噬细胞活化,减少金属蛋白酶等的产生, 使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。 抑制血管平滑肌细胞增生和