肺癌血管靶向的探索与进展.ppt

1、血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,安徽医科大学第一附属医院 孙国平 2011 年 6 月 18 日,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据 贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据 贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据 贝伐珠单抗治疗肺癌的中国数据 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单

2、抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,1线：安维汀+CP vs CP3,2008,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2

3、009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨,贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据,E4599：安维汀+紫杉醇/卡铂,主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: 开放性/多中心/随

4、机对照/III期临床研究 (美国等，2001-2005),Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,06121824303642,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月,Reck et al. JCO 2009,顺铂 80mg/m2 D1 + 吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8 + 安维汀或安慰剂 i.v.

5、 D1 (每3周一次共6周期); 方案未规定交叉至贝伐珠单抗; 分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别,主要研究终点：PFS,次要研究终点: OS 缓解率 缓解期 治疗失败时间 生活质量 (FACT-L) 安全性,AVAiL: 国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究 (20个国家和地区，2005-2007),AVAiL：安维汀+吉西他滨/顺铂,347178341230 345214631850 351200571200,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,No. at risk,Bev 15mg/kg + CG,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,

6、Time (months),0612182430,PFS比例,Manegold et al. ESMO 2008,AVAiL：两个剂量组总体人群PFS显著延长,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,中位 PFS (月),10 5 0,6.2,6.5,6.7,AVAiL2 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),中位 OS (月),15 10 5 0,12.3,13.4,13.6,14

7、.6,SAiL4,AVAiL3(7.5mg/kg),E45991,AVAiL3(15mg/kg),PFS,OS,7.8,SAiL4,安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实,NCCN v2011.2英文版：安维汀+化疗成为非鳞型mNSCLC的一线标准治疗,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线：安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线：CPem vs CG4,1线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持：培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1.

8、 Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲

9、塞 CG = 顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3,贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据,生存期 (月),OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0612182430364248,Avastin + CP (n=300) CP (n=302),10.3,14.2,OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599预设亚组分析显示：安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到14.2月,ECOG 4599预设亚组分析显示：安维汀治疗腺癌的 OS 是目前所有III

10、期最高（超过2个月）,腺癌亚组的 III 期研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗的抗血管生成治疗能获得最大的生存获益,中位OS（月）,18 12 6 0,Bev + CP,CP,安维汀为基础的治疗(E4599),顺铂+培美曲塞(JMDB),顺铂+长春瑞滨+ 西妥昔单抗(FLEX),Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin +cetuximab,Cis/vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,10.9,10.3,10.3,12.6,14.2,12.0,Scagliotti, et al. JCO 2008;

11、 Pirker, et al. Lancet 2009； Sandler, et al. JTO 2010,AVAiL对照JMDB的分析：安维汀方案较力比泰可提高OS和PFS达到2.5个月,Nuijten M et al. Lung Cancer 2010.,该分析原理基于Markov模型进行：一种非直接比较不同研究结果的方式 研究分析分别引用来自AVAiL和JMDB的研究数据,贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据,ECOG 4599：腺癌患者不良事件发生率在治疗组间类似,CP (n=299); Bev + CP (n=297),Sandler, et al. JTO 2010,安维汀治疗肺癌的中国

12、数据,缓解率 (%),100 50 0,2.8,48.0,37.9,88.7,DCR,SD,CR,PR,SAiL总人群：客观缓解率达50.8%，疾病控制率达到88.7%,Laskin J, et al. WCLC 2009,SAiL研究中总体人群TTP 达 7.8 个月 SAiL 研究显示的疗效与 E4599 和 AVAiL 一致，在大规模真实临床应用环境下证实了安维汀在晚期 NSCLC一线治疗中的获益,ORR,50.8,SAiL中国人群：DCR和ORR远好于全球人群,全球数据： DCR=88.7% ORR=50.8%,SAiL 研究中国人群和全球人群数据均显示非鳞型 mNSCLC 治疗中很高

13、的客观缓解和疾病控制,Wu et al. 2009 APLCC,SAiL中国人群：OS和TTP数据亦好于欧美人群,E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性 SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势,Roche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.,贝伐珠单抗一线治疗肺癌：小结,血管靶向药物中

14、唯一证实在一线治疗取得临床获益，且腺癌获益最大 一线治疗非鳞型mNSCLC 取得超过12个月的OS 一线治疗腺癌mNSCLC, OS超过14个月 一线治疗中国患者DCR达96.5%、OS达18.5月,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向 TKI：大多失败，未取得突破性进展,尽管部分研究显示 PFS 有所延长，但大部分血管靶向 TKI 单药或联合化疗的疗效并不尽如人意 思考：原因？对策？,血管靶向 TKI:

15、未取得突破性进展,原因 有研究发现应用抗血管生成 TKI 后肿瘤出现反跳性生长和侵袭性加速 EGFR TKI 对原发肿瘤与转移灶的作用可能不同 有临床前研究发现凡得他尼诱导肿瘤细胞 VEGF、PDGF、PlGF、VEGFR2、SCF 的表达增加 多种其他促血管生成因子、生长因子的上调？ 骨髓细胞动员使循环内皮前体细胞的增加？,Sakaki et al. Int J Oncol, 2008; Ebos et al. Cancer Cell 2009,VEGF,VEGFR 抑制引起的VEGF 和其他生长因子的反馈性增加是否是 VEGFR TKI 在肺癌中疗效不佳的原因之一？,EGF,PDGF,血管

16、靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,知情 同意,紫杉醇 : 175mg/m2, iv, d1, q3w 卡铂 : AUC 5, iv, d1, q3w； 恩度: 7.5mg/m2, iv, d8-21 安慰剂: iv, d8-21,63例,每3周 3个周期 恩度+ 紫杉醇/卡铂,每3周 3个周期 安慰剂+ 紫杉醇/卡铂,组织学或细胞学确认NSCLC 可测量病灶 IIIB/IV期NSCLC PS 0-2 18-75岁,根

17、据RECIST标准 评价疗效,63例,主要研究终点: TTP 次要研究终点：ORR、CBR、OS、安全性,随机、双盲、多中心、安慰剂对照II期研究：恩度联合或不联合TC方案一线治疗NSCLC,新策略：破坏已形成血管，抑制肿瘤新生血管,31,肿瘤血管阻断剂与抗血管生成剂的区别,破坏已建立的肿瘤血管结构 导致血管闭塞和血流抑制 主要作用于大的肿瘤组织和肿瘤中心,干扰新生血管的生成 阻止肿瘤生长和转移 主要作用于小的肿瘤组织和肿瘤外周,肿瘤血管阻断剂,抗血管生成剂,Baguley BC. Lancet Oncol. 2003; 4:141148. Siemann DW, et al. Clin Ca

18、ncer Res. 2005; 11:416420 Patterson DM 62:46454655,32,早期Ib/II期研究：ASA404 + CP一线治疗,紫杉醇175 mg/m2 (3 hr IV), 卡铂 AUC 6 (30 min IV),和 ASA404 (20 min IV), 第1天，每3周1次，直到6个周期，每6周评价直到疾病进展；每3个月随访生存情况。,组织学证实的IIIB/IV期 NSCLC 一线初治,P/C +ASA404 (600 mg/m2) N = 1 safety assessment,R A N D O M I Z E,P/C + ASA404 (1200

19、mg/m2) 6 名患者安全性评价加上另外31名患者以完成II期试验; 总计 N = 37,P/C N = 36,P/C + ASA404 (1800 mg/m2) N = 6 pt 安全性评估后，继续纳入 24 例 总计 N = 30,Phase IB Phase II Involved in both phase IB/II,McKeage MJ, et al. Br J Cancer. 2008; 99:20062012,ASA404治疗延长总生存期5 个月（总人群*）,McKeage et al. IASLC 2007. Von Pawel et al. EORTC-NCI-AACR

20、2006.,Surviving,* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者,34,安全性：ASA404治疗下鳞癌患者血液学和神经系统毒性增加，而非鳞癌患者血管毒性较少,*1200/1800 mg/m2 汇集数据,McKeage MJ, et al. Br J Cancer. 2008; 99:20062012,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,培美曲塞贝伐：初步临床证据,PFS 7.8 m, OS 14.1 m,贝伐 15mg/

21、kg + 培美500mg/m2 + 卡铂 AUC 6 q3w x6,PD,贝伐 + 培美,未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞型NSCLC (n=50),Patel 研究,贝伐 15mg/kg + 培美500mg/m2 + 奥沙利铂 120mg/m2 q3w x6,PD,贝伐,未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞型NSCLC (n=69),Waples 研究,PFS 7.8 m, OS 16.7 m,两项 II 期临床研究的结果提示培美贝伐的联合可能具有很大的潜力,PD,PD,未经治疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLC N=362,随机 1:1,贝伐珠单抗 7.5 mg/k

22、g + 培美曲塞*维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期,诱导治疗: 4个周期,比较两种维持治疗的PFS,主要终点：PFS 次要终点：OS、安全性、生活质量,AVAPERL: 国际多中心/开放性/随机对照/III期研究 （15个国家和地区，2009-2012）,*顺铂 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d1,培美曲塞贝伐：III期临床进行中,PD,PD,未经治疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLC N=900,随机 1:1,贝伐珠单抗 15

23、mg/kg + 卡铂 AUC 6 + 培美曲塞 500 mg/m2, d1, q3w,贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 AUC 6 + 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,贝伐珠单抗 15 mg/kg , d1, q3w 维持,贝伐珠单抗 15 mg/kg , 培美曲塞 500 mg/m2 d1, q3w 维持,诱导治疗: 4个周期,维持治疗,主要终点：OS 次要终点：ORR、DCR、PFS、安全性、BM等,PointBreak: 国际多中心/开放性/随机对照/III期研究 （2009-2012）,培美曲塞贝伐：III期临床进行中,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法

24、的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,EGFR 和 VEGF 均为非小细胞肺癌发病机制与治疗的重要靶点和通路，二者互相独立，但也存在多方面联系 各自具有已经临床验证有效的治疗药物 临床前研究发现抑制这两条通路可能具有协同作用（抑制 EGFR 促进肿瘤细胞在抑制血管生成的情况下死亡，VEGF表达上调可能是对抑制 EGFR 耐药的机制之一） 初步的临床证据显示疗效，安全性尚可接受,贝伐 15mg/kg + 紫杉醇200mg/m2 + 卡铂 AUC 6 q3w x6 西妥昔

25、 400 mg/m2 d1, 250 mg/m2 qw X6,PD,贝伐 + 西妥昔,未经治疗的晚期非鳞型NSCLC (n=110),SWOG 0536 研究,总体 PFS 7 m, OS 14 m EGFR 阳性 vs 阴性的 OS: 15 vs 11 m (p=0.14),Tabernero. Mol Cancer Res 2007; Gandara et al. ASCO 2010,抗EGFR+抗VEGF：能否更上一层楼？,SWOG 0819: 美国多中心 / 随机对照 / III 期临床研究 （2009-2013）,如果适合用贝伐,如果不适合用贝伐,无维持,每周西妥昔维持,贝伐维持,Maintenance 贝伐维持 + 每周西妥昔维持,卡铂/紫杉醇 Q3 weeks x 6 + 每周西妥昔,卡铂/紫杉醇 Q3 weeks x 6,卡铂/紫杉醇/贝伐 Q3 weeks x 6,卡铂/紫杉醇/贝伐 Q3 weeks x 6 + 每周西妥昔,晚期NSCLC, 任何组织学类型，未经治疗 N=1546,R A N D O M I Z E,R A N D O M I Z E,主要终点：OS, EGFR FISH+