获得性异位骨化发病机制的研究探讨.pptx

1、获得性异位骨化发病机制的研究探讨,刘 培 钊,Conception,Heterotopic ossification (HO) can be defined as “the pathological formation of bone in extraskeletal tissues”。,组织学构成,中间层,内层,外层,大量未分化的间质细胞,大量骨样组织及丰富的成骨细胞,大量矿物质沉积，形成外 壳，最后形成致密板层骨,Classfication,Traumatic,Neurogenic,Genetic,HO,AHO,GHO,Fracture!,TBI、SCI,FOP、POH,Epidemiol

2、ogy,异位骨化越来越受到重视！,Epidemiology,发病率因部位而异，总体发病率逐渐增高,RISK FACTORS,危险因素复杂！,Pathogenesis,发病机制不明确 与骨折愈合过程相似 多因素综合的结果！,The pathophysiology of HO closely resembles the physiologic process of fracture healing. Three prerequisite components have been described regarding the pathophysiology of HO: osteogenic pr

3、ecursor cells, inductive stimuli, and a permissive environment.,三大条件！,Pathogenesis,Pathogenesis,全身因素与局部因素的共同作用,Pathogenesis,Pathogenesis,Osteogenesis骨原细胞的异常分化和增值,1、HO的前体细胞,MSC、MPO以及循环中造血来源、具有成骨分化能力的前体细胞可担当HO种子细胞的功能。,“种子”功能,HO形成细胞与骨折愈合的细胞群相似！,Pathogenesis,Osteogenesis骨原细胞的异常分化和增值,2、前体细胞的失调控,3、骨前体细胞与血

4、管内皮细胞间转化（ EndMT ）,新发现的细胞性质改变的现象，EndMT发生过程是内皮细胞经历成纤维细胞的中间过程。,不明确，缺乏相应报道,Pathogenesis,Osteoinduction各种信号,1、炎症信号,2、BMP信号,IL-6，MCP-1;NSAIDS药物,遗传性FOP：BMP基因突变,损伤组织：BMP表达增加,HO动物模型的构建：BMP拮抗剂（Noggin）,BMP-2，BMP-9,Pathogenesis,Osteoconduction“支架”,Mature HO,0steoconductive environment,Muscle Tissue,Fibroprolife

5、ration,Pathogenesis,信号转导通路中细胞因子和趋化因子的研究,1.信号转导因子的异常发生于前体细胞异动之前； 2. 目前研究集中在ACVR1/活化素受体样激酶(ALK)2/骨形态发生蛋白(BMP)信号转导通路与HO的发病关系； 3.血管发生途径及相关信号转导通路激活也是HO发生早期的重要过程。诸多病理性因素诱导局部微环境出现低氧状态，进而诱导低氧诱导因子(HIF)及下游信号通路。,Cellular Hypoxia Promotes Heterotopic Ossification by Amplifying BMP Signaling,Journal of Bone and

6、Mineral ResearchVolume 31, Issue 9, pages 1652-1665, 20 APR 2016 DOI: 10.1002/jbmr.2848,Pathogenesis,Pathogenesis,微环境的研究,1.微环境因素改变在严重创伤、战伤或烧伤中对局部组织的直接影响最为突出； 2.正常组织和损伤组织对于诱发HO具有不同的土壤作用； 3. BMP-9在损伤肌肉组织中可诱导肌肉内留存的间充质细胞形成异位骨，但在正常肌肉组织中却不具备此作用；而BMP-2在正常和受损骨骼肌中均可促进HO； 4.在小鼠HO动物模型中，BMP-9可作为早期诊断HO的标志物，对于早期干

7、预具有一定意义。,Pathogenesis,总结,1.HO发病率逐渐增高，危害大，越来越受到学者们的重视； 2.HO发病机制不明确，目前一致认为需要3个条件：前体细胞、诱导刺激物、微环境；三者之间互相调节、相互修饰，共同完成HO发生过程； 3.创伤性HO发生过程是一种典型的局部软组织内炎症反应过程，不仅有大量炎症反应分子参与HO发生过程，而且有周围神经系统、中枢神经系统和内分泌系统参与此过程。 4.目前缺乏综合性研究体系能将该三要素包含在内，HO研究从理论到临床，仍有漫长的路要走。,我的体会,1.HO的发生与炎症反应有密切关系，目前文献报道的主要是IL-6、MCP-1参与HO的发展过程,是否可以分离出更多的炎症趋化因子，供HO发病机制的进一步研究； 2.BMP与HO发生存在密切关系，但目前文献报道的主要是BMP-2,BMP-9，也有BMP-4的报道，BM