第十四章 羰基α–取代反应和缩合反应12-03-01.ppt

1、,第十四章羰基取代反应和缩合反应Reaction at the a-Carbon of Carbonyl Compounds,羰基化合物的结构与反应特征,羰基化合物的结构特征之一： 羰基C=O可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。,羰基化合物的结构与反应特征,羰基化合物的结构特征之二： 羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的酸性，在碱性条件下可以解离，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定。, 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应

2、。,羰基化合物的结构与反应特征,烯醇负离子作为亲核试剂，发生亲核加成的产物可以脱水缩合形成 ,-不饱和羰基化合物；烯醇负离子还可以与 ,-不饱和羰基化合物反应生成 1,5-二羰基化合物。1,5-二羰基化合物进一步发生分子内缩合就形成环状结构。,一、a- 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成 二、a- 卤代反应 三、Aldol 反应和 Aldol 缩合 四、酮和酯的烷基化反应 五、酮和酯的酰基化反应 六、a,b -不饱和羰基的亲核加成 七、b -二羰基化合物的反应与应用 八、其他缩合反应,本章主要内容,1、羰基化合物a-H的酸性 可见在适当的碱作用下，醛、酮、酯羰基的a-H可以离解，而形成碳负离子 常

3、用碱有： OH-，EtONa，t-BuOK （水、醇的pKa 为15 18） (i-Pr)2NHLi（LDA） （RNH2 的pKa 为35） PhLi等 （PhH的pKa 为44 ）,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,2、互变异构(KetoEnol Tautomerism) 中性条件下，羰基化合物存在酮式和烯醇式互变 体现了a-H的活性,酮式,烯醇式,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,2. Keto Enol Tautomerism (互变异构) 酸和碱均可催化这一互变异构过程。 碱性条件下，碱夺取a -H形成烯醇负离子,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,碱催化

4、有可能改变平衡常数！,2. Keto Enol Tautomerism (互变异构) 酸和碱均可催化这一互变异构过程。 酸催化条件下，羰基氧首先质子化，吸电子作用进一步增强，然后脱去a -H形成烯醇,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,酸催化不改变平衡常数,3、烯醇负离子的形成 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 弱碱NaOH，RONa作用下，反应可逆进行，烯醇负离子含量低 强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子,3. Formation of enolate LDA -二异丙基氨基锂 lithium diisopropylamide -强碱，但是是弱亲核试剂 -可以令羰基化

5、合物定量转化为烯醇 -从丁基锂制备,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,3. Formation of enolate,强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 酸性有利于形成热力学控制的多取代烯醇负离子。 对于弱碱条件下则影响因素会更多，选择性不高。,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,LDA,动力学控制产物,热力学控制产物,动力学控制产物,热力学控制产物,例题与习题: 指出下列每一对化合物，哪一对是互变异构体，哪一对是共振极限式。如果是互变异构体，请表示出平衡有利于哪一方？,酮式,烯醇式,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,例题与习题: 预测下列每组化合物，哪一

6、个烯醇负离子是动力学控制产物,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,例题与习题: 预测下列每组化合物中，哪一个烯醇结构较稳定，即为热力学控制烯醇？,一、a - 氢的酸性及烯醇、烯醇负离子形成,4、烯醇硅醚的形成 LDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成烯醇硅醚,二、a 卤代反应,酸催化,碱催化,烯醇或烯醇负离子具有C-C双键，可以接受亲电试剂进攻，发生亲电取代反应。酸碱催化机理有所不同：,(1) Aldehyde and ketone 酸催化下 - 得一卤代物。 - 反应活性：RCOCHR2 RCOCH2R RCOCH3 碱催化下 - 得多卤代物 - RCOCH3 and RCHO

7、HCH3发生卤仿反应。 - 反应活性：RCOCH3 RCOCH2R RCOCHR2,Why?,二、a 卤代反应,（1）Aldehyde and ketone 酸催化机理,比较 I 和 II ，由于卤素的吸电子作用，II 中羰基氧上的电子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在一卤代阶段。,质子化相对容易,(1) Aldehyde and ketone,酸催化,二、a 卤代反应,碱催化机理：,比较 I 和 II，由于卤素的吸电子作用，II 中连卤素碳上氢的酸性增强，更易形成烯醇负离子，反应难以停留在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。,酸性更强,（1）Aldehyde and ketone,

8、当原料是甲基酮，将发生进一步反应，生成卤仿。,卤仿,碘仿反应：用于鉴别甲基酮和能氧化为甲基酮的醇,(1) Aldehyde and ketone,碱催化,例题与习题: 完成下列反应,如果使用过量，会怎样？,二、a 卤代反应,(2) 羧酸及酰卤 Hell-Volhard-Zelinski reaction (HVZ reaction),二、a 卤代反应,HVZ reaction,思考：羧酸的a 卤代与成酰卤反应有何区别？,羧酸的a 卤代是通过酰卤实现的。,例题与习题: 完成下列反应,二、a 卤代反应,请思考： 制备a卤代酸酯，应该先酯化还是先卤代？,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,1.

9、 Aldol reaction and aldol condensation,Aldol reaction Aldol condensation,b-hydroxyaldehyde b-hydroxyketone,a, b -unsaturated aldehyde a, b -unsaturated ketone,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,1. Aldol reaction and aldol condensation,Mechanism for the aldol reaction,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,Aldol condensation,注意： Al

10、dol reaction 与 Aldol condensation的反应 条件差异与控制。,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,2. The mixed aldol reaction,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,2. The mixed aldol reaction How to solve?,Method 1,Method 2,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,3. Intramolecular aldol reaction - to form cyclic b-hydroxyketone or a, bunsaturat

11、ed ketone,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,3. Intramolecular aldol reaction,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,3. Intramolecular aldol reaction,4. Biological aldol reaction,4. Biological aldol reaction,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,例题与习题：完成下列反应,三、Aldol 反应和 Aldol 缩合,例题与习题：完成下列反应,例题与习题: 试用合适的原料合成下列化合物,例题与习题: 从指定原料出

12、发，如何完成下列转化？,思考题 不使用上述途径，如何用不多于四个碳的原料合成上述两个化合物？,四、酮和酯的烷基化反应,1. 通过enolate,四、酮和酯的烷基化反应,2. 通过enamine,两种方法比较 通过enolate的方法，还会得到二烷基化和氧烷基化 产物。 通过enamine的方法，只得到单烷基化产物，合成 上更有用。,四、酮和酯的烷基化反应,两种方法比较,一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成,- 酸碱均能催化酮式烯醇式互变异构,- LDA可以定量地转化羰基化合物成烯醇负离子,SUMMARY 1,二、a卤代反应 三、Aldol 加成和 Aldol 缩合 四、酮和酯的烷基化反应,

13、SUMMARY 2,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation - acylation of esters, to give -keto ester - stronger base, RONa or Ph3CNa and so on - reversible,b -keto ester,The difference between the Claisen condensation and the aldol addition,the reaction is reversible,1. Claisen condensation With a sodium alkoxi

14、de as a base, A successful Claisen condensation requires an ester with two a-hydrogens and an equivalent amount of base rather than a catalytic amount of base. Why?,Claisen缩合成功要诀： 1. 两个a-H 2. 等摩尔量或过量的碱,Products,H+,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation For an ester with only one a-H, stronger base like

15、 LDA, or sodium trityl (三苯甲基钠) should be used as base，the pKa value of tritane (三苯甲烷) is about 31.5,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation NaH and KH are common bases used in Claisen condensation. ethanol formed in the reaction may react with NaH, enforcing the equilibrium to move to the product side.,

16、五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation Claisen condensation is reversible. With a catalytic amount of base, a b -diketone can decompose to the starting ester.,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation mixed Claisen condensation - 两个都具有a-H的酯将得到四个产物,A,B,C,D,1. Claisen condensation mixed Claisen condensation -

17、如果其中一个酯没有a -H，则可得单一产物，例如：使用苯甲酸酯、草酸酯、甲酸酯,excess,1. Claisen condensation mixed Claisen condensation,但是甲酸酯的缩合产物很活泼，如：,思考题：你能写出上述反应的产物间苯三羧酸三乙酯的生成机理吗？,五、酮和酯的酰基化反应,2. Dieckmann condensation - intramolecular condensation - form cyclic b-keto ester - a 1,7-diester may form a six-member ring b-keto ester,五、酮

18、和酯的酰基化反应,2. Dieckmann condensation - mechanism,四、酮和酯的酰基化反应,3. The condensation of a ketone and an ester - acylation of ketone and aldehyde - form b-keto aldehyde and b-diketone,no a-H,a good method,3. The condensation of a ketone and an ester more examples:,五、酮和酯的酰基化反应,4. Acylation of aldehyde or ke

19、tone via enamine,b二酮,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation 例题与习题：完成下列反应，写出主要产物,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation 例题与习题：完成下列反应，写出主要产物,五、酮和酯的酰基化反应,1. Claisen condensation 例题与习题：完成下列反应，写出主要产物,五、酮和酯的酰基化反应,2. Dieckmann condensation 例题与习题：完成下列反应，写出主要产物,3个不同的a-H,4,1,6,五、酮和酯的酰基化反应,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,1. The

20、 Michael addition It is the addition of a, b -unsaturated carbonyl compounds with enolate as a nucleophile 1,4-addition to form 1, 5-dicarbonyl compounds,1. The Michael addition The best nucleophile are: b-diketones, b-diesters, b-keto esters, b-keto nitriles,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,1. The Michael addit

21、ion,More examples:,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,1. Michael addition Questions 1: Please write out the main products:,六、a, b -不饱和羰基的亲核加成,1. Michael addition Questions 2: What reagents would you use to prepare the following compounds?,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,2. The Stork enamine reaction Enamin

22、es can be used in place of enolates in Michael reactions.,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,3. The Robinson annulation (环合) 1,5-diketones can undergo an intramolecular aldol addition to form cyclic -hydroxyketone or ,-unsaturated ketone,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,3. The Robinson annulation (环合) For example:,-H2O,六、a, b

23、- 不饱和羰基的亲核加成,3. The Robinson annulation (环合) Applied in synthesis,3. Robinson annulation (环合) Applied in synthesis,六、a, b - 不饱和羰基的亲核加成,3. Robinson annulation (环合) Applied in synthesis e.g.,?,?,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,1. b-二羰基化合物的结构特征与反应特性 因b-二羰基化合物中连接两个羰基的亚甲基的酸性增强，形成的烯醇负离子相当稳定。如：,1. b-二羰基化合物的结构特征与反应特性 被称

24、为活泼亚甲基化合物。 在碱作用下，易形成烯醇负离子，作为亲核试剂与卤代烃、酰卤和羰基发生亲核反应，在合成上是重要的增长碳链的试剂。 比如：Michael加成（本章第四个问题） 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯是其中的典型代表,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,2. Decarboxylation（脱羧） of ethyl acetoacetate and malonic ester 条件: (1) H+, H2O or diluted OH (hydrolysis) (2) H+, heat (decarboxylation) 产物：乙酰乙酸乙酯 酮（成酮分解） 丙二酸二乙酯 酸,七、b - 二

25、羰基化合物的反应与应用,乙酰乙酸乙酯的成酮分解,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,3. Reverse condensation of ethyl acetoacetate 条件: (1) condensed OH (2) H+, heat (hydrolysis) 产物：乙酰乙酸乙酯 酸（成酸分解）,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,-羰基酯均能发生与乙酰乙酸乙酯类似的成酮或成酸分解反应。例如：,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,4. Application in synthesis（烷基化）,取代酮和取代酸的合成,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,4. Application in synthesis（酰基化）,取代甲基酮,酰化反应中一般选用NaH代替醇钠作为碱，以避免反应中的醇与酰卤反应。,b-二酮,a-取代乙酸,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,七、b - 二羰基化合物的反应与应用,5. Designing a