抗血小板药和抗凝药的临床合理应用.ppt

1、,抗血小板药和抗凝药的临床合理应用,血栓形成有三个主要因素： 血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,动脉血栓疾病预防和治疗 合理应用抗血小板药物建议,动脉粥样硬化血栓病世界上首位死亡原因,动脉硬化血栓病 (血管性疾病),感染性疾病,肺部疾病,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数 (x106),Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,*世界8个发达和发展中地区,人类可以伴动脉粥样硬化而生存，但却会因动脉粥样硬化血栓形成而

2、死亡。,动脉粥样硬化与血栓形成,Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46,附壁血栓(如TIA/UA),动脉粥样硬化血栓形成和微循环,Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771.,斑块破裂,微血管阻塞,栓子形成,冠脉微栓塞,脑血管微栓塞,动脉粥样硬化血栓形成 全身性和进展性疾病,改

3、编自 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372,动脉硬化,稳定性心绞痛 / /间歇性跛行,不稳定性心绞痛 MI 缺血性脑卒中/TIA 严重腿部缺血 间歇性跛行 CV 死亡,ACS,血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现,一过性缺血发作 缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死,间歇性跛行 急性肢体缺血

4、, 静息痛, 坏疽, 坏死,缺血性猝死,ACS中的新术语,Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,血栓形成,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板活化、黏附、聚集反应,激活凝血系统,血栓形成,日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。,粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂 血管内皮损伤 激活血小板 激活凝血系统 血栓形成,血栓形成,血小板在血栓形

5、成中的作用：,血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓,已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤， 激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上， 同时血小板糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内

6、源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素,内源性 ADP释放,血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）,血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷脂酶,花生四烯酸,TXA2,血栓形成,血管收缩,）,激活,VWF,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板药物,血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 西洛他唑 ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞

7、剂阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等,阿司匹林 (Aspirin),药理作用 血栓素 A2 抑制剂 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.,双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁,药理作用：磷酸二酯酶抑制剂 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。 高浓度时（50m

8、g/ml）可抑制血小板释放反应。 用法：25100g Tid,培达（西洛他唑）,（磷酸二酯酶抑制剂） 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚 药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用,能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用 减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid,噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓) ADP-受体拮抗剂 药理作用： ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋

9、白结合部位的暴露结合 血小板聚集,（一）,ADP介导 血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （） 维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集,降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制) ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid,氯吡格雷（Clopidogrel，波立维） ADP-受体拮抗剂,噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用： 1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的

10、ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维的药理学,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢 半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,1. Jarvis B, Simpso

11、n K. Drugs 2000; 60: 34777.,波立维的药理学,波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg

12、,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制 %,血小板聚集,噻氯匹定,负荷量氯吡格雷在3内提供快速和全部抗血小板效果1,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (小时),平均抑制 (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002,(n = 20/组),*,*,*,*,*,健康志愿者,GP

13、IIb/IIIa单克隆抗体 血小板纤维蛋白受体拮抗体 药理作用 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要 再次血管再通手术发生率。,血小板纤维蛋白受体拮抗体,（CTE3Fab，商品名Reopro） Abciximab Tirofiban、 RGD多肽 Integrelin Eptifibatide Lamifiban,结 论,所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗 广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件: 急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI) 先前的脑卒中/短暂脑缺

14、血发作和先前的心肌梗死 冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病 (如间歇跛行) 栓塞高危 (如房颤) 其他高度危险因素 (如糖尿病)1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632.,结论,长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 ADP受

15、体拮抗剂（波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308: 81106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502.,静脉血栓栓塞性疾病预防和治疗 -抗

16、凝药物的合理进展,深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE), 肺栓塞(Pulmonary Emboli PE)是指血栓移动至肺动脉, 减少或阻断血流的一种严重临床病症，有较高的 病死率 栓塞肺动脉的栓子75%90%来源于下肢深静脉和盆 腔静脉丛内的血栓 深静脉血栓(DVT)是指在下肢静脉、腹股沟或上肢 远端静脉形成血栓,DVT的自然病程, 未经治疗的近端DVT 1/3至2/3的患者可发生临床PE 另外1/3的患者可发生亚临床PE 在数天至数周内，未经治疗的PE可复发 静脉炎后综合征 (10-30%的DVT) 与慢性静脉功能不全相关的疼痛、 水肿、皮肤变色、以及溃疡,VTE ：一种威胁生命的疾病,P

17、E死亡人数,11% 患者2周内死亡 17% 患者3个月内死亡 死亡病例中45%死于PE ,复发性 PE,8% PE患者于3个月之内复发 34%复发病例于2个月之内死亡 47%复发病例于3个月之内死亡,Goldhaber SZ, et al. Lancet 1999; 353:13861389.,4,从诊断日起 (天),*excludes PE first recognised at necropsy includes PE first recognised at necropsy,急性PE之后的累积死亡率,VTE “无声的杀手”,尸体解剖：医院死亡者10-25% 与PE有关1 住院患者大约1%

18、死于PE1 90% 以上PE患者血栓来源于DVT2 80% PE患者无起病临床症状3 2/3 PE死亡在1-2小时内发生3,是否亚洲 VTE 发病率低?,VTE前瞻性登记研究Prospective Registry OnVenousThromboembolic Events (PROVE),Eligible patients by Country - Total,Total = 3,361 analysable patients with ultrasound confirmed DVT Asian countries: 45.5% Non-Asian countries: 54.5%,PRO

19、VE 显示, 整个PROVE入组人群相比，亚洲人群和西方 人群有十分相近的DVT危险因素 极少数有DVT危险因素的病人已经在早期 接受了血栓预防 DVT的发生部位,临床症状,发生科室等情 况,亚洲人群和西方人群未存在明显差异 在亚洲国家DVT的预防明显低于西方国家,Virchow血栓形成三因素：血流停滞、血管壁损 伤、血液高凝状态 身体活动减少合并创伤、手术和其他严重的疾病 血栓栓塞病史、心输出量减少、肿瘤、心脏病、 肥胖、口服避孕药和妊娠等 凝血机制异常：抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S乏 血小板减少症和纤溶酶原激活抑制物增加 上腔静脉留置插管、放置起博器 血栓病21世纪医生面临严峻挑战,静脉血

20、栓、肺栓塞危险因素,静脉血栓形成的常见部位, 小腿腓肠肌部位是DVT形成的最常见部位, 如无预防,发生率约30-60% 腘静脉或股静脉发生率约10-20% 静脉管径越大所形成的栓子也越大,病例报告,李xx，女、27岁。第2胎妊娠3个月时出现左下肢疼痛、肿涨、潮红;反复咳嗽，诊为支气管炎，抗菌素治疗未能痊愈。10天后当地医院超声发现左髂、股静脉血栓闭塞；引产术后给LMWH 14天未能缓解。于2003年7月29日转入我院。静脉造影示左髂总静脉完全闭塞，血栓延伸入下腔静脉。,血栓一直延伸到肾静脉开口下方，且在下腔静脉内漂浮摆动。,血栓一直延伸到肾静脉开口下方，且在下腔静脉内漂浮摆动。,肾静脉以上尚未

21、见有静脉血栓。,从上腔静脉径路在肾静脉上方植入IVC过滤器,造影示IVC过滤器开放通畅，从而保证下腔静脉内巨大血栓万一脱落亦不至于造成大面积肺栓塞。但如何处理血栓呢？外科认为手术取栓风险太大，需待血栓相对机化固定后才考虑,尽管病人DVT发生已超过1个月，但仍尝试溶栓治疗。给UK 100万U(首剂）、50万U x 7天。同时给以LMWH抗凝 2003年8月12日复查造影， IVC过滤器开放通畅,左下肢红、肿、痛完全消失；再给病人以华发令抗凝治疗 。 随访6个月未再发,如履薄冰、战战兢兢 ！,VTE：经常得不到及时诊断,所有致死性 PE 病例在死亡前得到诊断的不足一半 1,约 80% DVT病例无

22、临床表现 2,3,1.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine, 1982, 73: 822 - 826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology, 1997, 80: 1066 - 1069. 3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med, 1989, 82: 203 - 205.,DVT,致死性PE,VTE的预防理论基础,VTE在临床上表现可不明显 VTE和PE经常得不到及时正确诊断 确诊后再治疗使易感病人处于过高的危险中 疾病的初发症状

23、 可能就是致命的肺栓塞 VTE的预防非常必要！,预防治疗将降低病人的VTE和PE的发生率,不作预防情况下，内、外科总的DVT的危险性和发生率,病人组DVT 发生率95% CI (加权平均数) 卒中54%49%-59% 择期髋关节置换术51%47%-54% 多发创伤48%43%-53% 脊髓损伤38%31%-66% 全膝关节置换术34%30%-39% 后路前列腺切除术30%26%-34% 普外科25%24%-27% 妇产科手术24%16%-34% 心肌梗死24%18%-30% 普通内科27%19%-36% 神经外科22%20%-28% 老年科 (65岁)9%5-15%,发病危险性,与 DVT有关

24、的临床因素,年龄 : 促使静脉回流的肌肉泵 作用缺乏 以前有静脉血栓病史 静脉功能不足，静脉曲张 充血性心衰 慢性呼吸衰竭 肥胖,年龄: 血液流变学和凝血系统的改变 癌症,手术 制动 失代偿的充血性心衰 近期心肌梗塞 中风合并瘫痪,炎症 感染 脱水 心肌梗塞 肥厚性心肌病 肾病综合征,患者,疾病,血流淤滞,高凝状态,血管内皮破坏,手术 感染,行动计划,增强医生和病人对于静脉栓塞疾病的认知 针对疾病知识、预防措施的国内流行病学调查 针对VTE的危险，和血栓预防指南进行更多的 继续教育 针对危险评估使用更简单的诊断方法 针对不同的预防措施、不同的危险分层、不同的病 人进行疗效利益评估,行动计划,增

25、加各个学科之间的横向联系和交流，建立 对于静脉栓塞疾病立体化的防治网络， （心内科、呼吸内科、监护中心、普通外科、 骨外科、肿瘤科、老年科、血管外科， ）,预防（Prevention） 治疗（Treatment）,VTE,Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy,Chest 2004; 126: 338S-400S,W. Geerts, chair G. Pineo J. Heit D. Bergqvist M. Lassen C. Colwell J. Ray,第七届 ACCP 血栓栓塞预防指南,ACCP 预防深静

26、脉血栓指南在中国的应用静脉血栓栓塞的预防和治疗-中国专家共识中国医师协会循证医学专业委员会,ACCP抗栓和溶栓治疗指南证据级别推荐方法,VTE 的干预策略,识别高危患者 预防性抗凝,个体预防 个体血栓栓塞危险性评估 根据危险性制定血栓预防方案 分组预防 依据患者特点分入不同组别 对各组患者进行血栓预防,血栓预防方法,血栓危险因素很难界定，根据疾病种类及病程而有所不同 预防治疗复杂性（不同危险因素会产生相互作用） 个体危险性评价及血栓预防的临床益处尚未得到肯定 无法证实哪些患者无需进行血栓预防 障碍：患者依从性不足,强烈推荐进行分组血栓预防,个体化血栓预防的依据,认识 DVT 的危险因素,遗传性

27、的高凝状态 抗凝血酶III因子缺乏 C 蛋白缺乏 S 蛋白缺乏 C 蛋白活性抵抗 V 因子 R506Q 条带突变 高半胱氨酸血症 凝血素基因突变（2021A） 纤维蛋白溶酶原不足 血纤维蛋白原异常,获得性高凝状态 吸烟 肥胖 妊娠 口服避孕药 激素替代治疗 肝素相关性血小板减少症 抗磷脂综合征 恶性肿瘤 抗肿瘤药物 骨髓增殖性综合征 肾上腺皮质机能亢进病 炎性肠病,血栓栓塞危险性分组,患者群： 内科：无活动障碍，住院时间短 外科：手术时间 30 min，可以活动 无其他危险因素 推荐的预防措施： 无特殊预防治疗 活动,低 危 患 者,患者群： 内科：卧床 / 病重 外科：大型普外手术、泌尿及妇

28、科手术 证据证明：LDUH LMWH 可供选择的抗凝方法：LDUH LMWH IPC（高出血危险性） 治疗开始：越快越好 治疗时间：出院（而不是“可以活动”）,中 危 患 者,患者群：接受大型骨科手术的患者 可供选择的抗凝药物：LMWH fondaparinux （未上市） OVKA（INR 2-3） 治疗开始：术后（若HFS延迟进行，术前即开始预防） 抗凝时间： 10 天（24 周）,高 危 患 者,危险性 5070%的症状性VTE和8090%的肺栓塞发在非外科病人 普通内科病人如不作预防，DVT的发生率约15%； 但有症状的病人并不常见，故难于确定具体预防对象 大多数内科病人有多个危险因素

29、 预防建议： 给以UFH / LMWH 可使有或无症状的VTE的发病风险减少50% 内科病人预防性治疗的最佳时期尚未明确,内科患者的血栓预防,哪些内科患者需要预防？,内科重症患者血栓预防治疗的推荐方案,第一步: 系统评估所有住院病人 因内科急症住院的病人 / 需制动3天或以上的病人 第二步: 对因下列原因住院 / 有下列危险因素的病人考虑进行血栓预防治疗 住院原因 危险因素 充血性心力衰竭NYHA III/IV 年龄60岁 / 肿瘤患者 急性肺疾病 既往有VTE病史 / 肥胖 / 静脉曲张 急性感染性疾病 慢性心脏病 / 慢性肺疾病 内科炎症性疾病 接受激素治疗 / 血栓栓塞体质 第三步: 无

30、禁忌症者给予血栓预防治疗2周 UFH / LMWH 对抗凝治疗有禁忌症者给予渐进式加压袜 / 间歇加压泵治疗 对非常高危者应联合使用 LMWH/UFH 和机械装置,建议接受外科手术的癌症患者，采取与其当前危险状态 相匹配的预防性抗栓治疗（1A，参照相关外科手术部分 的建议) 由于急性疾病而卧床的癌症住院患者，建议采取与其当 前的危险状态相适宜的预防性抗栓治疗（1A，参照相关 内科患者处理的相关建议） 对于长期置入中心静脉导管（CVCs）的癌症患者，建议 无需常规预防血栓形成（2B ）。特别建议不使用 LMWH （2B），并反对使用固定计量的华法林（1B),癌症患者的血栓预防,癌症患者的血栓预防

31、,肿瘤病人发生VTE的风险比普通内科病人高6倍，占所有新发VTE的20%；肿瘤病人行外科手术时发生DVT和致命性PE的风险比非肿瘤病人分别高2倍和3倍 肿瘤病人如发生VTE，其死亡率比不伴VTE的肿瘤病人高3.5倍 肿瘤病人的VTE预防比非肿瘤病人更为重要：发生率高，死亡率高，诊断更困难，治疗效果更差，更容易发生出血并发症 卧床或能活动的肿瘤病人建议给以LMWH/LDUH预防VTE(1A) 对于肿瘤病人给以LMWH（4周1年）作预防性治疗，可明显改善病人的存活率 对于长期置入中心静脉导管（CVCs）的癌症患者，建议无需常规预防血栓形成（2B ）。特别建议不使用 LMWH（2B），并反对使用固定

32、计量的华法林（1B),长途旅行的血栓栓塞预防建议 旅行超过时间6小时，无论有无 VTE的危险，应该注意避免下肢 和腰部的紧身衣物，避免脱水， 并且经常进行腓肠肌曲伸活动（1.C） 有VTE危险者应该考虑松紧合适、低于膝盖的逐级加压袜以对踝部提供15-30mmHg的压力，或行程前应用一剂LMWH 或 fondaparinux（2.B） 不建议应用阿司匹林作为旅行相关VTE的预防。,New recommendations新建议,内科患者血栓预防治疗方法,内科患者血栓预防,低分子肝素 （推荐）,普通肝素 （推荐）,华法林 （不推荐）,机械方法 （支持数据不足）,预防血栓推荐（1A级） - 低剂量普通

33、肝素 - 高剂量低分子肝素,机械性预防包括：周期性充气加压泵 (intermittent pneumatic compression) 和分级加压弹性长袜 (graduated compression stockings) 等，均可增加下肢静脉回流，减少静脉淤血和DVT, 但不降低死亡率和PE发生率 机械性预防主要用于 高出血危险的患者（证据级别：1C） 抗凝为基础的预防治疗的辅助（证据级别：2A） 为保证正确的使用和最佳的依从性，应采取谨慎的态度（证据级别： 1C+）,静脉血栓栓塞的预防,一 般 建 议,肝素和华法林的作用部位,Clot,Intrinsic pathway,Extrinsic

34、 pathway,TM,TF,Ca2+,Xa,TFPI,PCa,PC,PS,IX,XI,XII,XIIa,Fibrin,Fibrinogen,IIa,ATIII,XIa,VIIa,Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:15551564 Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(suppl):258275S Samama CM et al. Thromb Haemost. July 2001. ISTH Abstract OC2343 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:146

35、91480 Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:14491468,Legend,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,Xa,II,VIIa,组织因子,Ca2+,XIa,内源性途径,外源性途径,X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,可溶性纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,VII,凝血酶 IIa,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,凝血平衡过程: 凝血瀑布中-因子Xa的核心作用,Xa因子：核心因子 连接两个凝血途径 Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导 水平和放大水平 1个分

36、子Xa因子产生1800个凝血酶分子,维生素K拮抗剂,凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。 用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量 1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量。 不良反应：出血、皮肤坏死 长期应用于心房颤动的病人,凝血酶间接抑制剂,肝素Heparin 改变抗凝血酶III的构造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正

37、常值1.5-2.0倍,低分子量肝素 Low Molecular Weight Heparin, 普通肝素经各种解聚分组法制备的一种短链制剂 MW 4000-6000，含4-40个糖基 LMWHs每条链都含戊糖序列，但因制备损伤， 与ATIII亲和力减弱 LMWHs链短，抑制FXa作用强，抑制FIIa作用弱，对APTT影响小,低分子肝素（ LMWH 克赛)（Low molecular weight haparins),抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少 不必检测APTT,肝素诱导的血小板减少症Heparin-induced thrombocyt

38、openia Myth or reality?,UFH或LMWH的HIT的发生率,UFH的HIT发生率为13%,因不同人群而不同 (CVS和矫形外科手术高于内科患者) LMWH出现 HIT抗体阳性和肝素诱导的血小板减少/血栓的发生率低于UFH 临床诊断困难,低分子肝素互不相同 依诺肝素 平均分子量最低 依诺肝素 抗Xa/IIa活性比值最高 依诺肝素皮下注射 达峰时间最短 依诺肝素抗Xa活性血浆 半衰期最长 依诺肝素 多重作用机制： 抗Xa, 抗IIa, TFPI, Van Willebrand 因子 .,凝血酶直接抑制剂,水蛭素 凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活。

39、用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时 0.1mg/kg,DVT的预防（总原则）,一、出血倾向，静脉血栓高危病人机械性预防，如弹力袜 1530 mmHg 二、无需阿司匹林预防静脉血栓 三、LMWH，fondaparinux 和直接凝血酶抑制剂（诺保思泰） 等经过肾脏清除，在应用时应考虑肾受损程度，必要时 UFH 替代 四、神经阻滞麻醉或使用镇痛药时，预防性抗凝治疗需谨慎 （1C+）,静脉血栓栓塞的预防抗凝药物选择,预防性抗凝治疗LDUH,皮下注射低剂量的普通肝素适合中、高危的患者 根据患者的危险级别不同，推荐两种剂量，无需监测APTT。 中危剂量： 5000U 每天两次，皮下注射。 高危剂量：

40、 5000U 每天三次，皮下注射。 治疗开始的时间： 内科：没有抗凝禁忌证即可开始用药。 外科： 大多数预防研究：术前12小时给LDUH 5000U皮下注射， 术后开始用药的时间：术后12-24小时，给予5000U Bid或Tid皮下注射。,预防性抗凝治疗 LMWH,不同LMWH的疗效没有明显差别,但临床证据有不同 不同制剂需要参照产品说明书中的推荐。 中危剂量：LMWH3400U，每天一次 高危剂量：LMWH 3400U，每天一次,抗凝药物剂量指南肝素与 LMWH,肝素： 6070U/kg 静脉冲击量 1215U/kg h （最大量达1000U）静脉点滴 使 APTT 达到5070s 结束时

41、以“断乳”法逐渐停用，避免反跳性血栓及缺血 事件发生,LMWH： LMWH 对凝血酶抑制物的作用较 UFH 小，因此对 APTT影响小 可监测 ACT 和 APTT，协同评价,抗凝药物剂量指南华法令,住院治疗病人预防静脉栓塞,在住院治疗病人中预防静脉栓塞, 依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究及证实,1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):1552 3. Kleber et al. Unpublished Data 4. Hillbom et

42、al. Thromb Haemost 1999;(suppl):177,VTE, venous thromboembolic events; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; 普通肝素, unfractionated heparin,The MEDENOX study1确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者 DVT 和 PE 预防的有效性和安全性 The PRINCE study2研究克赛在严重心肺疾病患者中预防 VTE (DVT 或 PE) 的有效性和安 和普通肝素相当 The PRINCE-II study3评价 NYHA III/IV 级心力衰竭患者发生DVT或 PE 的风险，并 研究克赛用于这些患者预防是否和普通肝素同样有效和安全 The PK 555 study4研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞/ 肺梗)克赛是否至少 和标准肝素一样有效和安全,内科治疗病人预防静脉血栓形成,依诺肝素是唯一一种 LMWH 证明其可有效 预防内科治疗患者的静脉血栓形成,MEDENOX n=11021,PR