阿奇霉素 合成药物的制备ppt课件

1、、阿维菌素合成药的配制、目录、阿维吉卜赛人霉素的发现发展过程市场分析药理毒性药物代谢动力学临床应用不良反应合成路线发展前景、通称阿维吉卜赛人霉素化学名(2R、3S、4R、5R、8R、10R、11R、)6-二氧-3-C-甲基-3-O-。 氧-2-乙基-3，4，10 -三羟基- 3， 3 6-三脱氧-3- (二甲氨基)-D-木-吡喃氧基-1-氧杂环丁烷-6-氮杂环十五烷-15酮大头针入名AQIMEISU英文名azithromycincasno.8399结构式分子式C38H72N2O12分子量749.00标准相关药品据阿霉素悬浮剂、阿奇吉卜赛人霉素胶囊、阿奇吉卜赛人霉素颗粒、阿奇吉卜赛人霉素片、注射

2、用阿奇吉卜赛人霉素、注射用硫酸阿奇霉素吉卜赛人中投顾问压电石英药行业郭凡礼研究员分析，阿奇霉素对流感菌、淋菌的作用比红霉素强4倍阿维菌素最初由维斯小岛的普里巴公司合成，最早在前南斯拉夫上市。 为了获得更大的经济效益，原研发公司转让了全球生产和市场开发权，美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司行政许可了全球研发。 辉瑞公司在取得全球发展权后，被认可的阿维吉卜赛人艾辛商品名是希舒美。 08年希舒美在阿维菌素中的市场占有率达到30.78%。 在中国，阿霉素的生产是从1995年SFDA批准了北京牌太洋药业开始的。 2006年，中国有158个阿维吉卜赛人辛新批文，2007年也有32个新批文。 目前，

3、阿奇霉素已是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂和输液剂等，且其原料药和制剂已载入05版中国药典。 市场分析阿维菌素是近年来研发生产的大环内酯类抗生素，是修饰红色吉卜赛人霉素化学结构的广谱抗生素。 该商品最初由南斯拉夫SourPliva公司开发后，最初在该国发售，美国辉瑞公司授予全球开发权后，进入全球市场。 1990年9月在英吉利发售，1991年末得到FDA的行政许可在美国发售，商品名为Zithromax (希舒美)，2005年10月专利期满。 阿维菌素上市后十三年五载间，世界销售额稳步上升，2000年在世界处方药市场上阿维吉卜赛人霉素排名第25位，销售额13.8

4、2亿美元，进入重磅炸弹的药品行列，其中美国和欧洲阿维吉卜赛人霉素最大，、消费国、 美国的年销售额为9.61亿美元，作为本国销售额的这里三年五载，世界的抗生素市场发生了变化，而阿维菌素却呈逐年增加的趋势，2003年希舒美已达到历史高峰，20.10亿美元，前期的增加率达到32.6%，药物2004年阿维菌素已进入“徐车行道”，但希舒美的年销售额还达18.1亿，是目前临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，现获准生产阿维菌素也是我国回避行政保护而研发的产品，1995年8月，国家卫生部行政许可北京牌太洋药业生产阿维菌素，迄今为止，中国的SFDA，金额最大，按药品使用量

5、修订，份额占69.5%。 按用药金额计算，份额占85.7%。 2004年阿斯匹林片剂企业竞争资料：辽宁大连辉瑞制药有限公司位居第一，其份额为36.85%，北京牌太洋药业有限公司的份额为18.81%。 市场竞争很激烈。阿维菌素的技术，已有25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，150多个不同规格、剂型的布兰德。 2004年阿霉素的各种剂型在全国16个城市230家医院的采样药物金额为2.3亿元，全国医院的药物金额达到20亿元。 其中片剂用药金额约2.6亿元。 阿维菌素片剂各规格的市场份额，目前在250 MG规格中所占的份额，技术逐渐趋向成熟，经过近年的发展，其原料药的产量稳步上升，北京牌太洋药

6、业、石药集团欧意药业、哈药集团已成为主要厂家，2002年3家公司的产量达到154吨此外，大连辉瑞制药、齐鲁制药厂、四川明欣药业、上海现代浦东药厂、浙江奥托康制药集团也有一定的生产能力，2004年SFDA行政许可浙江立信药业、浙江震元制药、浙江永宁制药3家企业生产阿维菌素制剂，目前11家药业拥有生产认可品2004年，中国国内阿霉素产量增长幅度较大，其中上半年的阿维吉卜赛人原药产量为.77吨，比上年同期增加30%，2004年79月的原药产量为33吨，上三季度的产量达到110吨，达到上一年同期的154% 阿维菌素国产原料药生产能力的提高也带动外贸出口，根据健康网的统订，2004年19月阿维吉卜赛人原

7、料药的出口金额达到2730万元，占宏命令内酯类原料药的1108%，出口企业集中在浙江沿海地区，新昌国邦、浙江省医疗保险进出口公司占总量的80%。 由于国产阿奇斯吉卜赛人伊辛的强烈冲击，进口原料药市场迅速萎缩。 药理毒性阿霉素系可以通过抑制细菌的肽转移过程来抑制细菌蛋白质的合成，体外试验证明阿维吉卜赛人霉素对临床上很多常见的致病菌有抗菌作用，克阳性嗜氧菌：金黄色葡萄球菌、酿造脓链球菌(a组b溶血性链球菌)、肺炎(链)球菌， 包括a溶血性链球菌在内的本品对红吉卜赛人霉素耐受力的革兰氏阳性细菌，包括链球菌(肠球菌)和甲氧苄啶耐受力的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。 革兰阴性需氧菌：流感(嗜血)杆菌、

8、副流感(嗜血)杆菌、卡他(莫拉)菌、不动杆菌属、埃尔森菌属、嗜肺结账台军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌本品对革兰氏阴性细菌的活性因菌株而异，需要进行易感性测定：大肠菌群、伤寒菌、百日咳杆菌、志贺菌厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、瓦斯气体发生剂荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。 性传播疾病微生物：梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克(嗜血)杆菌。 其他微生物包括特南包柔螺旋体(Lyme病体)、肺炎支原体、人型枝、原体、乌土卫五等离子体、沙眼衣原体、大老板原体、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增生性利星空卫视杆菌。 革兰氏阴性细菌通常有变形杆菌属、沙雷氏菌属、摩根杆菌、绿脓(假细胞球

9、)杆菌的耐受力。 作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。 口服药物代谢动力学后迅速吸收，生物利用度为37%。 单剂口服0.5g后，达峰时间为2.52.6小时，血峰浓度(Cmax )为0.40.45mg/L。 本品在体内分布广泛，各组织内浓度可达到同期血浓度的10100倍，宏命令噬菌体及胚胎成纤维细胞内浓度高，前者可将阿霉素输送到炎症部位。 本品服用单剂后的止血半寿期(t1/2 )为3548小时，接触剂量50%以上以原形从胆道排出，服用后72小时内约4.5%以原形从尿排出。本品血清蛋白结合率随血药浓度增加而降低，血药浓度为0.02g/ml时，血清蛋

10、白结合率为15%； 当血药浓度为2g/ml时，血清蛋白结合率为7%。 临床应用本品适用于敏感细菌引起的以下感染中耳炎、鼻旁窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染的支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。 皮肤和软组织感染衣原体引起的单纯性生殖道感染； 非多药耐药性淋菌性生殖系统感染(有必要排除梅素螺旋体的合并感染)。 用量用阿奇霉素分散片治疗感染症，服用前用水分散后，经口直接吞下。 其疗程和使用、方法如下：成人： (1)沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌引起的性传播疾病，只需口服本品1g。 (2)治疗小儿咽炎、扁桃体炎，1天按体重12mg/kg服用(1天最大0.5g以下)，连续5天。 对其他感染的治疗：总接触剂量1

11、.5g，分3次服用，1天1次服用本品0.5g。 或者总接触剂量相同，仍为1.5g，首日服用0.5g，然后从第2天到第5天一次服用本品0.25g。 副作用患者对本品耐受力良好，副作用发生率低，因副作用中断治疗者约0.3%。 不良反应以消化道反应居多，主要表现为拉肚子(稀便)、上腹部不适(皮肉之苦和痉挛)、恶心、呕吐、腹部膨胀。 一般为轻中等程度。 肝转氨酶可逆性上升，发生率与其他大环内酯类抗生素和青霉素类相似。 曾见暂时性轻度中性白血球减少症，但有木有与阿霉素的关系尚未得到证实。一般的生产流程图，在此过程中，原料的粉碎、筛分、配合粉称量、分注都要将材料转移到人造的中，材料通过3个中间容器，不仅摇

12、滾乐复杂，劳动强度大，更重要的是增加了杂交、叉子污染的机会，频繁的胶囊灌装机材料，在国内很多操作员的时间和能量实际上几乎都花在人手上了。 理想的流程是将物料尽量放入同一容器中，在同一容器内与流程一起从一道工序流向下一道工序。 这也是关于胶囊生产过程应该研究的内容。 制药工业的发展过程实际上是一个不断探讨和优化生产过程。 流版结构按版结构形式分类，分为垂直层次版结构和平面辅助输送版结构两种。 典型的垂直层次结构的特征是将物料发送到最上层，与过程工序一起依次进入下层，利用物料的重力完成物料的移动。 典型的平面辅助运输版结构，在工艺平面版结构的基础上，研制出一系列专用的材料转移设备，将固体制剂生产过

13、程中的各道工序有机地结合起来，达到工艺的顺利完成目的。 垂直分层配置需要多层工厂，因此各层必须设置人的清洁、物的清洁系统。 并且存在过程连接的联系不便于管理等问题，平面辅助运输配置、优点变得明显了。 一系列与其定径套的材料移动设备通过长期实践证明方便可靠，成功研制出适合该工艺的技术设备，平面辅助运输配置已被国外许多厂家采用。 材料直接投入混合料斗进行混合，自动提起料斗，夹紧料斗，以设定的转速和时间自动完成总混合作业。 混合完成后，将材料放入材料罐中，从曳引机投入胶囊灌装机，用软连接方式将其连接，整个过程，人造的上无需多次转移材料，没有中间的材料容器，大大减少了交叉污染的可能性，且操作几乎在密闭

14、的条件下进行，大大减少了粉尘可以节约人力物力、大幅降低生产成本、发展前景阿维吉卜赛人霉素是近年来生产研发的新大环内酯类抗生素，化学结构与红细胞吉卜赛人霉素相似，是修饰成红细胞吉卜赛人霉素结构后得到的广谱抗生素。阿维菌素也是临床应用成熟的品种，其原料药及主要制剂已收载于2000年版中国药典，现批准生产的剂型为分散片、颗粒、注射剂、干悬浮剂及干糖浆等。 阿维菌素是回避中国行政保护而研发的产品，1995年8月21日国家卫生部行政许可在北京牌太洋药业生产阿维吉卜赛人霉素，迄今为止中国的SFDA已印出25个原料药生产文号，印出194个制剂生产文号，有名的布兰德多，主要是维宏、泰力特、泰力特阿奇霉素系由于

15、阻碍细菌的肽转移过程而抑制细菌蛋白质的合成，其药物化学结构具有15元的氮杂宏命令酰化物，对酸稳定，可在人体各组织中广泛分布，抗菌谱扩散，保留对革兰阳性菌的作用； 对杆菌和厌氧菌有较强的作用，药物在血液和组织中浓度高的血药浓度是红霉素的210倍，组织中的趋肤深度是血药浓度的12-50倍，由于接触剂量和次数相应减少，适合副作用小，对少年儿童和青霉素药物敏感的患者。 栽种释放药物的制剂。 阿奇霉素系由于阻碍细菌的肽转移过程而抑制细菌蛋白质的合成，其药物化学结构具有15元的氮杂宏命令酰化物，对酸稳定，可在人体各组织中广泛分布，抗菌谱扩散，保留对革兰阳性菌的作用； 对杆菌和厌氧菌有较强的作用，药物在血液

16、和组织中浓度高的血药浓度是红霉素的210倍，组织中的趋肤深度是血药浓度的12-50倍，由于接触剂量和次数相应减少，适合副作用小，对少年儿童和青霉素药物敏感的患者。 阿奇霉素消耗的主要原料是：红色吉卜赛人亮氨酸、吡啶、二氮甲烷、二氧化铂等，为了增加其水溶性，分别与乳酸醛、马来酸、门冬氨酸、反丁烯二酸、枸树、酸二氢那金属钍等合成盐，制成阿维吉卜赛人霉素成品。 经过近年来的震荡，阿维菌素原料药市场价格已趋平稳，主要生产北京牌太洋药业、石药集团欧意药业、哈药集团。 同时齐鲁制药厂、四川明欣药业、辉瑞制药、上海现代浦东制药厂、浙江奥托康制药集团也具有生产能力。 获得制剂生产认可的厂家很多，形成一定销售规

17、模的还是少数企业，市场上知名度高的布兰德是大连辉瑞的希舒美，国产布兰德有维宏片、泰力特胶囊、丽珠奇乐散片、欣匹特注射剂、杭州爱大制药罗奇等。 国内进口制剂主要是维斯小岛的百里香压电石英药.公司的胶囊、片剂和干悬浮剂，原料药为档案南非兰特产品。 叠氮吉卜赛人霉素是一种修饰红吉卜赛人霉素结构的广谱抗生素，适用于敏感菌引起的呼吸机、皮肤软组织感染和沙眼衣原体引起的性传播性疾病。 阿维菌素对流感菌、淋球菌的作用比红色吉卜赛人霉素强4倍，但由于目前性传播疾病的发病率多，阿维吉卜赛人霉素自身独特的优势稳定在宏命令内药物的先头。 阿维菌素最初由维斯小岛的普里巴公司合成，最早在前南斯拉夫上市。 为了获得更大的经济效益，原研究开发公司转让了世界生产和市场开发权，美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司，行政许可了世界开发。 辉瑞公司在取得全球发展权后，被认可的阿维吉卜赛人艾辛商品名是希舒美。 2008年希舒美在阿维菌素中的市场占有率达到30.78%。 在中国，阿霉素的生产是从1995年SFDA批准了北京牌太洋药业开始的。 06年，中国有158个