二甲双胍联合胰岛素之证据与策略.ppt

1、机制互补，相得“胰”彰, 二甲双胍联合胰岛素之证据与策略 王华1945,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性 得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛素机制互补 证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益 策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,T2DM是进展性疾病，胰岛素分泌功能逐步丧失,U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-1258.,随着病程延长，启用胰岛素是形势所需,Kahn SE. Diabetologia. 2003; 46(1): 3-19. Inzucchi SE, et a

2、l. Diabetologia. 2012; 55(6): 1577-1596.,中国T2DM治疗的患者使用胰岛素高达48.8%而单纯胰岛素治疗达21.8%,Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25(1): 39-45.,Diabcare-China研究,2009年一项回顾性流行病学调查，旨在比较中国T2DM患者在1998年和2006年的人群特点、血糖控制、并发症及治疗方面的特征 分别在1998年和2006年纳入2246例（平均年龄59.7岁，平均病程8.2年）和2702例（平均年龄61.9岁，平均病程8.7年）T2DM患者,胰岛素是迄今最强的降糖药物

3、1,1.谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217. 2.Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193203.,中国T2DM胰岛素治疗血糖达标率不足1/3,另一项中国横断面调查，共入选75,168例正在接受人胰岛素治疗的T2DM患者，平均年龄5910岁，平均糖尿病病程为85年 T2DM患者使用人胰岛素治疗血糖达标率较低，HbA1c、FPG和2hPG的达标率均不足1/3,谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217.,血糖达标率,让人唏嘘的“凯卡波尔塔小门”,公元15世纪 东罗马帝国依

4、托拜占庭坚固的城防，抵抗着土耳其人的进攻 拜占庭眼看胜利在望，却忘记了城中有一道专供厨师进出的“凯卡波尔塔小门”从未设防,这道小门让土耳其人长驱直入，风光无限的东罗马帝国轰然崩溃。,胰岛素治疗存在的“凯卡波尔塔小门”,T2DM胰岛素治疗 可能存在的问题,低血糖,班廷与贝斯特等从动物胰腺中提得可供临床应用的胰岛素，为临床治疗糖尿病作出重要贡献，但,心血管 风险,肿瘤 风险？,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性 得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛素机制互补 证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益 策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,胰岛素抵抗是T2DM始动因素并贯穿全程高胰岛

5、素血症的风险持续存在,正常 FPG6.1mmol/L,糖尿病前期 6.1FPG7.0 mmol/L,糖尿病 FPG7.0mmol/L,内源胰岛素,胰岛素敏感性,时间,进展性细胞功能下降,细胞功能完全丧失,能量失衡,脂代谢紊乱,胰岛素抵抗,细胞凋亡,1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498. 2. Kendall DM, et al. Eur J Intern Med. 2009; 20(Suppl 2): S329-339. 3.李秀钧主编. 代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)第二版. 人民卫生出版社. 2007, P93.,胰岛素治疗易引起高胰岛素

6、血症,Yki-Jrvinen H, et al. N Engl J Med. 1992; 327(20): 1426-1433.,T2DM患者应用不同的胰岛素治疗方案3个月后，日间胰岛素水平均较基线有明显增加 研究结论：胰岛素方案治疗易引起高胰岛素血症,与仅OADs相比，*P0.05，#P0.01,胰岛素+OADs 仅OADs,日间胰岛素水平改变(U/ml),时间,NPH+常规胰岛素(70/30)早晚餐前注射,*,*,*,*,*,*,#,#,#,20,10,0,B L D 10p.m. 4a.m. B,B L D 10p.m. 4a.m. B,NPH早餐前注射,常规胰岛素三餐前+NPH睡前注射

7、,日间胰岛素水平较 基线平均增加29%,B L D 10p.m. 4a.m. B,20,10,0,时间,时间,20,10,0,日间胰岛素水平较 基线平均增加36%,日间胰岛素水平较 基线平均增加39%,基线时的日间平均胰岛素水平(211)U/ml,OADs：口服降糖药，格列吡嗪/格列本脲二甲双胍 B：早餐 L： 午餐 D：晚餐,高胰岛素血症与胰岛素抵抗相互推动，互为因果导致了胰岛素治疗中的“凯卡波尔塔小门”,Shanik MH, et al. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl 2): S262-268.,内源性胰岛素代偿性 分泌增加 外源性胰岛素补充过多,胰岛素受体数

8、量 胰岛素受体结合率 胰岛素抗体形成,高胰岛素血症 糖尿病及 相关并发症 胰岛素抵抗,“凯卡波尔塔小门”之一：2016 AACE/ACE指南指出，胰岛素治疗低血糖风险高,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113.,注：AACE，美国内分泌医师协会；ACE，美国内分泌学会,有发生不良反应可能,谨慎使用,2016 AACE/ACE指南,低血糖发生率随胰岛素治疗时间延长而不断攀升,在T2DM患者中，使用胰岛素治疗的时间越长，低血糖的发生率越高1-2,1 Khunti K, et al. 10th IDF-WPRC. PO118. 2 Am

9、iel SA, et al. Diabet Med. 2008; 25(3): 245-254.,“凯卡波尔塔小门”之二：UKPDS 10年随访，胰岛素治疗体重增加4.0kg,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.,UKPDS 10年随访，强化治疗组的体重增加明显，较常规治疗组平均多增加3.1kg 饮食治疗组77.1(76.0-78.3)kg 氯磺丙脲组增加2.6(1.6-3.6)kg 格列本脲组增加1.7(0.7-2.7)kg 胰岛素组增加4.0(3.1-4.9)kg,“凯卡

10、波尔塔小门”之三：回顾性队列研究，胰岛素治疗增加心血管风险,Khunti K, et al. Diabetes Care. 2015; 38(2): 316-322.,2015年一项回顾性队列研究，纳入10,422例接受胰岛素治疗的T2DM患者，结果显示胰岛素治疗显著增加心血管事件及全因死亡风险(P0.05或P0.001),CVD：心血管疾病 *包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡,“凯卡波尔塔小门”之四：高胰岛素血症可能增加肿瘤风险,一项荟萃分析显示2： 562,043名患者中有14,085名罹患癌症，胰岛素治疗导致总体癌症发生的相对风险RR 为1.39 (95%CI 1.14-1.70) 尤其是

11、胰腺癌的风险升高更显著， RR为4.78 (95%CI 3.12-7.32),1. Dowling RJ, et al. Breast Cancer Res. 2015; 3(17): 32. 2. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer. 2012; 3(4): 137146.,胰岛素,胰岛素 受体,肿,瘤,细,胞,AMPK,促进 抑制,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性 得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛素机制互补 证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益 策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,代,改,善,脂,谢,改,善,代,谢

12、,糖,AMPK是影响全身能量平衡的关键调节因子,胰岛素 敏感性,运动模拟效应,血糖,脂肪,氧化 合成,线粒体 生物合成,Zhang BB, et al. Cell Metab. 2009; 9(5): 407-416.,AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰岛素抵抗，进而减少胰岛素剂量,AMPK之旅,二甲双胍剂量依赖性激活AMPK,SD大鼠原代干细胞培养,Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001; 108(8): 1167-74.,与对照组相比，*P0.05；*P0.01；*P0.001 C：对照组 A： AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK

13、激活剂，剂量500M,二甲双胍与胰岛素通过AMPK机制协同增效,Bailey CJ. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(8): 449-850.,HbA1c,改善 胰岛素抵抗2,补充胰岛素分泌不足1,二甲双胍联合胰岛素：针对T2DM的2大核心病理生理机制,1.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86. 2.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498.,胰岛素,二甲双胍,二甲双胍联合胰岛素：相得益彰封闭“凯卡波尔塔小门”,Metformin,Insulin,补充胰岛素分泌不足3 高胰岛素血症可能4 降糖达标率不高5 体

14、重增加6 低血糖6 心血管风险7,增加胰岛素敏感1 降低高胰岛素血症2 协同增效1 减少体重增加1 减少低血糖1 降低心血管风险1,1. 母义明, 等.中国糖尿病杂志. 2014; 22(8): 673-681. 2. Atabek ME et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008; 21(4): 339-348. 3.中国2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版). 4. 王端, 等. 临床合理用药. 2014; 7(2): 74-75. 5.谷伟军, 等. 中华糖尿病杂志. 2015; 7(4): 213-217. 6. Garber AJ, et a

15、l. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113. 7. Khunti K, et al. Diabetes Care. 2015; 38(2): 316-322. 8. Janghorbani M, et al. Hormones and Cancer.2012; 3(4): 137146.,GLU/2016/SLXX Valid until Feb.2017,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性 得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛素机制互补 证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益 策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,HOME研究：格华止联合胰岛素

16、组胰岛素剂量减少19.63IU/日,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.,胰岛素每日剂量平均减少19.63IU，P0.001,胰岛素+安慰剂 胰岛素+二甲双胍,每日胰岛素用量(IU),随访时间(年),前瞻性、随机、安慰剂对照多中心临床研究，纳入390例胰岛素治疗T2DM患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素组和安慰剂+胰岛素组，随访4.3年,100 90 80 70 60,0,1,2,3,4,5,血糖均值,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6):616-25 Cefalu WT.

17、 Nat Rev Endocrinol. 2009;5(9):478-9,HOME研究：格华止联合胰岛素较单纯胰岛素显著提高降糖疗效,虽然，研究设计2组可通过调整胰岛素剂量达到相似血糖控制水平，但结果却显示二甲双胍+胰岛素组对血糖控制（HbA1C，空腹血糖， 餐后血糖）显著优于单纯胰岛素组,HOME研究：格华止联合胰岛素较单纯胰岛素组体重增加更少,平均体重(kg),胰岛素+二甲双胍组与胰岛素+安慰剂组平均体重差异为-3.07kg(P0.001),Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.,胰岛素+二甲双胍,胰岛素+安慰剂,基线

18、末次随访,基线 末次随访,荟萃分析：二甲双胍联合胰岛素比单纯胰岛素，更显著降糖，减轻体重，节约胰岛素剂量,Hemmingsen B, et al. BMJ. 2012; 344: e1771.,二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素减少低血糖风险,Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002; 25(10): 16911698.,低血糖发生次数(患者/月),*P0.01,随机、对照试验，纳入接受单纯胰岛素治疗但HbA1c7.0%的T2DM患者，年龄24-70岁。受试者随机接受单纯胰岛素(n=31)或胰岛素联合二甲双胍(n=27)治疗4个月，联合组的低血糖事件发生率仅为0

19、.6次/患者-月，而单纯胰岛素治疗组高达2次,HOME研究：格华止联合胰岛素治疗4.3年比单纯胰岛素组大血管事件相对风险降低40%,用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件,390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.,二甲双胍联合胰岛素比单纯胰岛素降低全因死亡风险,Currie C. Glucose lowering and CVD (and mort

20、ality) risk: do glucose lowering stragegies matter? 2015 EASD,与LINS+MET相比，校正后HR值,纳入12,000例患者，采用Cox模型比较胰岛素联合或不联合二甲双胍的全因死亡风险,注：LINS+MET：低剂量胰岛素+二甲双胍；HINS+MET：高剂量胰岛素+二甲双胍； LINS：低剂量胰岛素单用；HINS：高剂量胰岛素单用,2016 AACE/ACE指南更新二甲双胍仍被推荐为唯一明确心血管获益的降糖药,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016; 22(1): 84-113.,注：AACE，美国内分

21、泌医师协会；ACE，美国内分泌学会；CHF，充血性心力衰竭；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病,可能有益或不良反应较少,谨慎使用,2016 AACE/ACE指南,二甲双胍联合胰岛素肿瘤风险更低,比值比(OR),1. Currie CJ, et al. Diabetologia. 2009; 52(9): 1766-1777. 2. Monami M, et al. Diabetes Care. 2011; 34(1) :129-131.,P=0.40,P=0.014,病例对照研究，纳入1340例接受胰岛素治疗的T2DM患者，中位随访时间75.9个月，校正并发症、胰岛素使用剂量等因素,与胰岛素

22、联合磺脲类相比 肿瘤风险显著降低2,胰岛素治疗方案中，与不联合二甲双胍相比 联合二甲双胍降低肿瘤风险达46%1,COX比例风险模型分析 胰岛素治疗的实体瘤进展风险,回顾性队列研究，纳入62809例T2DM患者，分组：单药二甲双胍、单药磺脲、二甲双胍+磺脲、胰岛素组,注：胰岛素治疗方案包括甘精胰岛素、基础人胰岛素、预混胰岛素类似物、预混人胰岛素，HR为与不联合二甲双胍的胰岛素治疗方案相比,专家共识：二甲双胍不损伤肝肾,母义明, 纪立农， 等. 中国糖尿病杂志. 2014; 22(8): 673-681.,概 要,现状：胰岛素治疗的必要性 得失：胰岛素治疗的“凯卡波尔塔小门” 机制：二甲双胍与胰岛

23、素机制互补 证据：二甲双胍与胰岛素协同增效及多重获益 策略：T2DM的二甲双胍全程治疗,CDS指南推荐的T2DM治疗路径,中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498.,首选药物是二甲双胍，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中 两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗,口服药不达标患者启用胰岛素治疗，联合格华止的降糖疗效显著优于单纯胰岛素治疗,一项多国、开放、平行对照、16周的研究，纳入口服降糖药不达标的T2DM患者341例 16周后，预混胰岛素+二甲双胍组的HbA1c水平显著低于单纯预混胰岛素治疗组,Kvapil M, et

24、 al. Diabetes Obes Metab. 2006; 8(1): 39-48.,口服药失效后启用胰岛素治疗，联用二甲双胍有效降糖，且增重和低血糖风险最小,一项随机、对照试验，纳入96例磺脲类继发失效的T2DM患者，探讨不同治疗方案的疗效及安全性 1年后，睡前胰岛素+二甲双胍组HbA1c降幅最大、体重无明显改变、且低血糖发生率最低,Yki-Jrvinen H, et al. Ann Intern Med. 1999; 130(5): 389-396.,注：基础胰岛素为NPH,口服药不达标加用胰岛素时二甲双胍联合胰岛素起始剂量参考,1. Hemmingsen B, et al. BMJ.

25、 2012; 344: e1771. 2. 杨文英, 等. 药品评价. 2015; 12(11): 10-13.,CDS指南同时建议：初发高血糖患者胰岛素短期强化治疗后可改用口服药治疗,中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014; 6(7): 447-498.,可短期使用胰岛素治疗，在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案，如改用口服药物或医学营养和运动治疗,胰岛素短期强化治疗路径,新诊断2型糖尿病患者 HbA1c9.0%或FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日13次注射,预混胰岛素每日23次注射,持续皮下胰岛素输注(CSII),或,或,2

26、015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，选择何种延长治疗方式更好？,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,胰岛素短期强化治疗,甘精胰岛素治疗,以二甲双胍为基础的 口服药治疗,以二甲双胍为主的口服药治疗,1014天,6个月 (干预期),6个月 (随访期),n=47,n=47,n=21,n=26,试验设计 ,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍与胰岛素延长治疗降糖疗效相当,短期强化治疗,干预期6个月,随访期6个月,11.81%,11.71%,6.48%,6.16%,HbA1c (%),起始 vs 6个月 P0.001,后续随访6

27、个月，以二甲双胍为基础的口服药组实现理想血糖控制，与甘精胰岛素组疗效相当,干预6个月，以二甲双胍为基础的口服药组与甘精胰岛素组HbA1c均显著降低，两组疗效相当,以二甲双胍为基础的口服药组,甘精胰岛素组,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，二甲双胍改善胰岛素抵抗，更好控制体重,第12个月时体重改变 (kg),以二甲双胍为 基础的口服药组,甘精胰岛素组,-1.20kg,+0.47kg,胰岛素敏感性,体重变化,HOMA-IR,P0.05,6个月后，以二甲双胍为主的口服药组的HOMA-IR显著低于甘

28、精胰岛素组，提示二甲双胍改善胰岛素抵抗,注：HOMA-IR 稳态模型胰岛素抵抗指数,12个月后，以二甲双胍为基础的口服药组显示出减重趋势,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,2015中国研究：短期胰岛素强化治疗后，以二甲双胍为主的口服药较甘精胰岛素成本-效益比更佳,治疗6个月的总花费($),P0.001,Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015; 7(2): 182-191.,以二甲双胍为主的 口服药组,甘精胰岛素组,胰岛素强化治疗后，应用二甲双胍可获长期缓解,胰岛素强化治疗 2周,生活方式干预 1年,二甲双胍治疗 1年,38.1%,66.7%,完全缓解,完全缓解,完全缓解：FPG7.0%；2hPG10.0%；HbA1c7.0%,胰岛素强化治疗2周后，应用二甲双胍治疗1年，66.7%的患者血糖可获完全缓解,陈明卫, 等. 临床内科杂志. 2009; 26(2): 107-109.,注：HOMA-IR 稳态模型胰岛素抵抗指数,n=84,n=42,n=42,共识推荐: 二甲双胍最佳有效剂量2000mg/d,推荐级别： A：强力推荐 证据肯