抗凝与抗栓.ppt

1、抗血小板和抗凝药物在心脏急诊中的应用,南京医科大学第一附属医院心脏科 王连生,前 言,血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为凝血系统激活后产生的凝血酶是一个强有力的血小板活化因子，而血小板活化后又将促进凝血过程。 抗血小板和抗凝药物在血栓性疾病中有着广泛的应用，以下论述常用抗血小板、抗凝药物在心脏急诊中的应用。,抗血小板药物,阿司匹林； 噻氯匹定，氯吡格雷； 血小板b/a受体拮抗剂（阿昔单抗等）； 双嘧达莫、依那列醇、氯贝丁酯等。,抗血小板药物的作用特点,一、环氧化酶抑制剂：阿司匹林 二、ADP受体拮抗剂：噻氯匹啶和氯吡格雷 三、血小板GPb/

2、a受体拮抗剂：阿昔单抗,阿司匹林,阿司匹林是环氧化酶-1抑制剂(血小板中只有环氧化酶-1)，它是一种较弱的血小板拮抗剂。 阿司匹林嚼服约3040分钟达到高峰，但肠溶阿司匹林制剂需34小时方可达到高峰。停用阿司匹林后需56天才能使50%的血小板功能恢复正常。 阿司匹林抵抗发生率8%26%。 适当的阿司匹林剂量：小剂量75325mg /d，首次剂量可为325mg。,ADP受体拮抗剂（一）,为噻吩吡啶类药物，主要通过拮抗血小板受体而抑制ADP介导的血小板激活，也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。 ADP受体拮抗剂使血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持

3、久，停药后仍持续710天。,ADP受体拮抗剂（二）,ADP受体拮抗剂主要包括噻氯匹啶和氯吡格雷。 噻氯匹啶：服药后48到72小时才起效。推荐剂量为250mg，每天两次。主要副作用包括恶心、皮疹和腹泻，其发生率可达20%；最严重的副反应为白细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜。 氯吡格雷：服药后6小时内达到高峰。耐受性好。首剂量300450mg，维持剂量为75mg。,血小板GPb/a受体拮抗剂,GPb/a受体是血小板聚集的最后通路，阻断GPb/a受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。 血小板GPb/a受体拮抗剂有针剂和口服制剂。,冠心病患者的抗血小板治疗(一),阿司匹林一般为首选药，推荐QN(饭后

4、)。 一级预防量肠溶阿司匹林一般50100mg /日。 稳定心绞痛长期服用75300mg/日肠溶阿司匹林可降低不稳定心绞痛和心肌梗死的发生。 不稳定心绞痛（UA）急性期剂量应在150300 mg/日之间，3天后改为50150mg/日维持。,冠心病患者的抗血小板治疗(二),AMI患者急性期首诊即服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林250300mg，QD，三日后改为75150/日。 UA及AMI患者如对阿司匹林禁忌可予氯吡格雷，初始300mg，以后75mg/d维持。,GPb/a受体拮抗剂在中应用指征,不能植入支架的患者； 在高危情况下，如巨大血栓、冠脉血流缓慢(slow flow)或没有再灌注(no

5、 flow)以及使用多个长短不一的支架的患者； 时，联合应用溶栓、 GPb/a受体拮抗剂以及越来越受重视。,PCI术的抗血小板治疗,PCI术前23天予阿司匹林100300 mg/d，拟支架植入者至少术前6小时予氯吡格雷300mg,以后75mg/d。 支架后阿司匹林75100 mg/d长期维持，氯吡格雷持续应用69月或以上。 药物涂层支架年代抗血小板治疗应更加强，并采取个体化原则。,围手术期的抗血小板治疗,术后主要并发症之一为移植血管闭塞，很大程度上与血小板激活有关。 大隐静脉移植血管术后第一个月是血栓栓塞的高危期，闭塞发生率。 术当天和术后天给予阿司匹林（3 mg/d以上）可以有效降低移植血管

6、的血栓性闭塞，使移植静脉桥的早期和晚期闭塞率降低。,抗凝药物,一、间接凝血酶抑制剂 (抗凝血酶依赖性):肝素类、低分子肝素。 二、直接凝血酶抑制剂:水蛭素及其衍生物等。 三、凝血酶生成抑制剂：因子抑制剂、因子抗体等。 四、重组内源性抗凝剂：激活的蛋白C。 五、维生素K依赖性抗凝剂：双香豆素类如华法林。,凝血过程（瀑布学说）,凝血的新模式（凝血抗凝纤溶网络学说）,常用的抗凝药-肝素,普通肝素（Unfractionated heparin，UFH，未组分的肝素），平均分子量1200015000。 低分子肝素（low-molecular-weight-heparin,LMWH) ，分子量较低(100

7、010000)，平均为40005000。 国内应用的低分子肝素有：速避凝、克塞和法安明。,肝素的作用机制,一、肝素-抗凝血酶复合物能够灭活多数外源性凝血因子。 二、肝素类抗凝剂抗a和抗a活性的比值和肝素分子量的大小有关(低分子肝素主要灭活因子a，抗 a ：抗a为4：1，抗凝效果稳定，HIT发生率低，因此较安全)。 三、低分子量肝素在体内的抗a/抗a活性比值较低，低分子量肝素对APTT影响很小，因此血浆肝素浓度（以抗因子a单位衡量 ）与APTT之间关系不一致。,肝素抗凝作用监测,一、APTT(活化的部分凝血酶原时间)，其参考值是3045s，与正常对照相差在5s以内为正常范围，延长10s以上为异常

8、。 二、 ACT(活化凝血酶原时间)，其参考值是60120s。 三、APTT对于高水平肝素监测不准确，故PCI术后多采用ACT监测肝素用量。,肝素的局限性,一、肝素的作用受血小板的影响，激活的血小板释放的血小板4因子是强烈的肝素抑制剂； 二、肝素对与血小板或凝血酶原复合物结合的因子a不起作用，也无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合的a，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的a造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的重要原因 ； 三、长期应用肝素还可以发生骨质减少症和血小板减少症（HIT）。,水蛭素(Hirudin),水蛭素为直接凝血酶抑制剂，水蛭素-凝血酶复合物可阻止凝血酶诱导的血小板聚集和释放反应。

9、 水蛭素不被活化的血小板中和。 水蛭素抗凝作用强于肝素，是迄今为止所发现的最强有力的凝血酶抑制剂。 水蛭素抗凝作用特异性较差，出血副作用明显，尤其颅内出血，限制了临床应用。,华法林(warfarin),华法林为维生素K依赖性抗凝剂，价廉物美。 华法林服用后经1218小时达作用高峰，作用时间长达25天。因此建议华法林早上顿服。 测定INR（国际标准化比值）应早上空腹测定，避免食物中维生素K影响。,冠心病患者的抗凝治疗,一、在UA患者中肝素一般用于中、高危患者，常用5000U，IV，然后1000U/小时维持，APTT为对照的1.52倍，25天后可改为皮下，7500U，q12h,12天，也可用低分子

10、肝素。 二、AMI患者溶栓后12h皮下肝素7500U，q12h,持续35天。对rt-PA溶栓者使用前给肝素5000U，用药后再继续用肝素7001000U/小时持续静滴48小时，以后改为皮下7500U，q12h,连用35天。用肝素时APTT维持在6080秒。,血管穿刺及造影检查抗凝,动脉血管穿刺及造影检查一般给予普通肝素2000 U，也可不给。 静脉血管穿刺及造影检查一般不给肝素抗凝。 动脉血管穿刺及造影检查手术每延长一小时补加1000 U。,PCI术中抗凝的应用(一),一、PCI术中应用普通肝素可减少动脉损伤部位及器械上的血栓形成。 二、一般于介入治疗开始给予肝素7500 10000U或根据体

11、重调整用量（75100U /kg）。手术每延长一小时补加10002000 U。 三、保持ACT300s,但超过400s出血并发症增高。 四、如果给予负荷剂量肝素后 ACT值未达标,可再予20005000U肝素。,PCI术中抗凝的应用(二),一、当ACT降至150180秒时可去除动脉鞘管。 二、对无并发症的PCI，不主张术后常规使用普通肝素，但对于有血栓形成高危患者可予低分子肝素35天。 三、 若在肝素应用过程中，出现严重出血并发症，如导丝致冠脉穿孔发生心包填塞，可用硫酸鱼精蛋白进行拮抗(1mg硫酸楚鱼精蛋白中和100u普通肝素)。 四、普通肝素可以完全被鱼精蛋白中和，而鱼精蛋白虽然可以完全抑制

12、低分子肝素对凝血酶的效应，但只能抑制低分子肝素60%的抗a效应，,房颤血栓栓塞并发症的预防,非瓣膜病房颤的发生率,80岁的超过10%。 非瓣膜病房颤的血栓栓塞并发症较无发生房颤者增高45倍。,非瓣膜病房颤发生血栓栓塞的高危因素,1、高血压； 2、糖尿病； 3、充血性心衰； 4、既往血栓栓塞或一过性脑缺血病史； 5、高龄（ 75岁)尤其是女性; 6、冠心病; 7、左房扩大(50mm)； 8、左室功能下降(EF0.40)。,欧美心脏病学会建议,1、对75岁者，一律用华法林，若不能耐受则可用阿司匹林。,房颤抗凝,INR作为抗凝监控指标，代替直接测得的凝血酶原时间值（由于应用不同的促凝血酶原激酶，不同

13、实验室测量的凝血酶原时间标准不同，而INR使其统一）。 调整华法林剂量，起始剂量为3mg/天，使INR在23的范围，最佳抗栓效果而出血机率与安慰剂相近。 房颤复律抗凝：超过48h未自行复律，需要直流电复律或药物复律。华法林抗凝前3W后4W。,老年人华法林应用,老年人INR推荐靶目标为2.5。对于75岁以上的老人,INR的靶目标应为2.02.5，甚至低至 1.52.0，但注意INR低于2.0时栓塞危险性增加。 起始治疗后每天测定INR，直到其稳定下来，通常在57天后INR达到治疗目标，在前两周内，INR应每23天测定一次，以后的一月中，每周测定一次，在以后每月测定一次。 当患者药物治疗发生变化时

14、，特别是应用抗生素时，以及饮食改变时，需要更频繁的监测。,华法林出血问题,华法林出血危险程度和抗凝强度有关。 其他影响因素：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃粘膜的药物或其它影响维生素K依赖性凝血因子合成的药物。 严重出血和高龄(65岁)、脑卒中史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。,老年患者发生出血的危险性与华法林应用指征,不同情况 华法林应用指征 出血倾向 绝对禁忌 血小板减少（少于5万） 绝对禁忌 高血压未得到控制 绝对禁忌 服药和监测INR依从性差 绝对禁忌 过量饮酒 相对禁忌 应用非甾体类抗炎药物 相对禁忌 参加可能有创伤的运动 相

15、对禁忌 容易跌到 非禁忌证 近期治愈的消化性溃疡 非禁忌证 应用非甾体类抗炎药物，但有抑制剂保护非禁忌证 脑卒中病史 非禁忌证,华法林治疗过量和颅内出血处理,一、INR过高处理方法有：1、停用华法林；2、补充维生素K1；3、输入新鲜血浆。 二、INR在510范围内只须停用华法林，除非有出血倾向或已经出血。 三、INR在2.03.0范围内降至正常范围需45天，而应用维生素K1后INR会在24小时内显著降低。 四、当 INR在410范围内时，口服12.5mg维生素k1有效且不会造成对华法林耐药；当 INR10后，可能需要口服5mg维生素K1。,华法林治疗个体化原则,一、华法林的起始剂量应选择人群的

16、平均维持剂量，国人常为23mg/d，对华法林敏感人群如老人、有出血危险的患者，起始剂量应低于维持剂量1mg/d。 二、若患者需要快速使INR达到治疗范围，应至少合用肝素4天以上，INR达标后再合用肝素2天。 三、抗凝监测：第一周至少测定4次INR，前612周内每周测定一次INR，以后每月测一次INR。 四、华法林剂量的调整：大多数情况下华法林增减的剂量在5%20%。,需抗凝治疗的非心脏手术患者围手术期抗凝问题,1、华法林抗凝时INR在23范围内，停药45天INR即可达到1.5左右，如INR低于1.5，则不会造成手术时出血增加。 2、停用华法林抗凝时可予低分子肝素治疗。 3、对血栓栓塞的中高危者

17、，术后12小时开始应用术前维持量的华法林，同时联用肝素使INR达到治疗窗。 4、 对血栓栓塞的低危者，停用华法林抗凝时可不用肝素治疗，术后即可开始服用华法林。,心脏瓣膜置换术后抗凝治疗,栓塞危险程度与植入心脏瓣膜的类型有关。 第一代瓣膜建议INR应维持在3.04.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应维持在2.53.0。 ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持2.53.5，生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.03.0。,围手术期患者深静脉血栓的防治,1、深静脉血栓(DVT)形成的危险因素包括大手术、长时间制动、下肢骨折*、肥胖、肿瘤和高龄。 2、术后1224小时始应用抗凝药物肝素、LMWH或华法林710天，可以减少术后DVT的形成（LMWH可应用21天，延长抗凝治疗时间女性获益更大） 。,妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘，妊娠前3个月服用可引起特征性胚胎病。 肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝。 肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，因