主要组织相容性复合体.ppt

1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,1.组织相容性： 是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。 2.组织相容性抗原：(Histocompatibility antigen） 移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原）,3.主要组织相容性抗原系统： (major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起强而快的移植排斥反应的抗原。 4.次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility

2、antigen system, mHS) 能引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。,5.主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC） 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的具有高度多态性的基因群。,【目的要求】 1.了解：HLA基因在医学上的意义 2.熟悉：MHC基因的遗传特性 3.掌握：主要组织相容性复合体与人类白细胞抗原的概念，主要组织相容性抗原的结构、分布及功能,1MHC、HLA的概念 2HLA复合体的定位结构及其编码的产物。 3比较MHC I类分子和I

3、I类分子在结构、组织分布的特点。 4. 说明MHC的遗传特点.,第一节 MHC结构及其多基因特性,MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。 多基因性： 指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 MHC的基因分类：位于6号染色体短臂 1.经典的类基因和经典的类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答。 2.免疫功能相关基因,一、经典的MHC类基因和类基因,多 基 因 性,10,I-类基因:HLA-A、B、C,II-类基因:HLA-DP、 DQ、DR,III-类基因,MHC(HLA复合体),HLA-I

4、类分子,HLA-II类分子,第一节 MHC结构及其多基因特性,二、类和基因的表达产物-HLA （一）HLA抗原的组织分布 类抗原分布： 广泛分布于体内各种有核细胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。 类抗原分布： 专职抗原提呈细胞（APC，包括B细胞、单核/M 、树突状细胞）、胸腺上皮细胞、活化 T细胞表面。,（二）HLA抗原的分子结构,第一节 MHC结构及其多基因特性,I和II类MHC分子均由2条链非共价结合而成。 a链均为跨膜蛋白。 MHC-I的链是可溶性的2m，II类分子的链为跨膜蛋白。 从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。,第一节 MHC

5、结构及其多基因特性,1、HLA-类分子两条肽链链(重链)和2微球蛋白，形成异二聚体。,同内源性抗原肽结合,与T细胞表 面CD8结合,参与信号转导,第一节 MHC结构及其多基因特性,2、HLA-类分子两条肽链链和链，形成异二聚体。,第一节 MHC结构及其多基因特性,同外源性抗原肽结合,与T细胞表面CD4结合,参与信号转导,第一节 MHC结构及其多基因特性,* 2-m编码基因在15号染色体,HLA类和类抗原的结构、组织分布和功能特点,第一节 MHC结构及其多基因特性,三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因： III类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区） PSM、TAP、H

6、LA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因等。 （三）非经典I类基因： HLAE， HLAF，HLAG （四）炎症相关基因： TNF，I-B,MHCI类相关基因（MICA/B）,HSP70,第二节 MHC的多态性,一、多态性的基本概念 多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。MHC复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二： 1、复等位基因 MHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此MHC基因型可108 ，这是MHC多态性的主要的原因。 2、共显性 每个细胞表面表达父系和母系

7、两种HLA分子。,第二节 MHC的多态性,二、连锁不平衡和单体型 由于MHC复合体的各座位是紧密连锁的，按随机分配的规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应该是两个等位基因各自出现频率的乘积。但实际上，MHC各基因并非完全随机地出现，此即连锁不平衡(linkage disequilibrium)，即两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单体型(haplotype):染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,锚定位:抗原肽中带有的两个或两个以上与MHC分子凹槽相结

8、合的特定部位。,锚定残基:锚定位的氨基酸残基称为锚定残基。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点 1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性： HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈现一对一的关系，特异性不高。 2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,3.包容性： 一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。 4.组

9、成共同基序的X氨基酸的可变性 一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆。 不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。,第四节 MHC的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 1.T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。 CD4+Th -MHC类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC类分子提呈的内源性抗原肽； 形成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子复合体 启动特异性免疫应答。 MHC限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等。,第四节 MHC的生物学功能,2

10、.被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚 至是MHC分子本身。 参与构成自身免疫性 参与对非己MHC抗原的应答 参与T细胞在胸腺中的选择和分化 3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。 4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。,第四节 MHC的生物学功能,二、作为调节分子参与固有免疫应答 MHC免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控。 1.经典基因编码补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。 2.非经典I类基因调控NK细胞活性。 3.炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。,第五节 HLA与临床医学,一、HLA与器官移植 同卵双生同胞间HLA单倍型完全匹配； 家庭成员间两条HLA单倍型全相同者移植成功率大于仅1条单倍型相同者间的移植。 二、 HLA分子的异常表达与临床疾病： 1、HLA-类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-类分子,以逃避免疫杀