胰岛素抵抗与2型糖尿病

1、胰岛素抵抗与2型糖尿病,2型糖尿病的发生,Adapted from Saltiel 45:1661,Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068. WHO. The World Health Report 1997; 6. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.,2型糖尿病病人现状,糖尿病患者中近90%是2型糖尿病 超过50%患者血糖控制不满意 50-75% 的患者死于冠心病 2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家 与生活方式和环境变化有关 医疗保

2、健系统巨大的经济负担 迫切需要新的策略针对疾病管理及预防,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinica

3、l Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放,1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):310314 2. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:17141721 3. Bl

4、oomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型糖尿病,高胆固醇血症,高甘油三脂血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率 (%),胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649.,n = 888; 年龄 40-79 岁,治疗2型糖尿病的主要口服药物类别 一线用药,促胰岛素分泌药物 磺脲类 氯茴苯酸类似物 双胍类 二甲双胍 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 噻唑烷二酮类药物 罗

5、格列酮（文迪雅） 匹格列酮,型糖尿病治疗目标,空腹、餐后血糖控制达标，HbA1c控制达标 减少大血管和微血管并发症 控制其它代谢紊乱 增加胰岛素敏感性 保护/提高细胞功能,UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258. Bretzel RG, Voigt K 106:369372.,UKPDS结论提示,良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险 HbA1C每降低1，微血管并发症可降低

6、35 严格的血糖控制可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.52) 2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭 常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,UKPDS提示：长期血糖控制失控,Lancet. 1998;352:837-853,传统 格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,2型糖尿病的传统治疗模式,一种药物小剂量治疗 磺脲类口服降糖药,饮食控制+运动,无效,逐渐加量

7、到最大剂量,无效,联合第二种药物小剂量,无效,第二种药物逐渐加量到最大剂量,无效,无效,胰岛素,-细胞功能衰竭,传统治疗不能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,9 8 7 6 0,HbA1c (%),文迪雅改善胰岛素抵抗和b细胞功能 传统治疗领域的突破,文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗,孤儿受体,文迪雅,* Error bars = SD,Carey DG, et al. IDF C

8、ongress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster 311.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,16周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化 (mmol glucose/min/kg FFM/mU/L),安慰剂,文迪雅 (8 mg/day),P = 0.002 n = 14 *,P = 0.988 n = 17 *,与基线相比 增加91,文迪雅提高胰岛素敏感性-钳夹试验,文迪雅单一治疗显著提高b细胞功能,Patel J, Weston W 470:Abstract P3153.,60%,-5%,-10

9、,0,10,20,30,40,50,70,60,细胞功能的变化 %,安慰剂,文迪雅 8mg/天,文迪雅临床单药与联合用药 是否能克服达标最大的障碍 疾病进展?,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比HbA1c的 平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.21,Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).,* P = 0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅 4mg/天,文迪雅 8mg/天,文迪雅单独治疗可显著

10、降低空腹血糖和HbA1C,FPG,HbA1c,与安慰剂相比FPG的 平均变化(mg/dl),Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.,文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均FPG (mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 8mg/天,* P=0.033,文迪雅 : 单药治疗用药的长期疗效 (HbA1c),完成30个月治疗的病人, n=171,Data on file. SmithKline Beecham,使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖 仍控制不佳

11、患者，加用文迪雅 后患者的血糖可继续得到改善,文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG,-40,-30,-20,-10,0,10,20,N=339 26周,*,-50,FPG平均变化(mg/dl),-60,-33.0,5.9,-48.4,*,二甲双胍 +安慰剂,二甲双胍+ 文迪雅 4mg/天,二甲双胍+ 文迪雅 8mg/天,Fonseca V, Biswas N 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431),* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - FPG,-1.0,-0.5,0.0,0.5,N=530,-1.5,空腹

12、血糖(mmol/L)同基础值 相比的变化(%),-2.0,-1.2,0. 5,-2.0,磺脲类 +安慰剂,磺脲类+ 文迪雅 4mg/天,磺脲类+ 文迪雅 8mg/天,Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstract poster(0624) ICE2000,P=0.0430,P0.0001,P0.0001,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖水平 (mmol/L),文迪雅(8 mg/day) +二甲双胍 (2.5 g/day) n = 185,Data on file 2001.,二甲双胍加用文迪雅稳定改

13、善血糖,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖 (mmol/L),文迪雅(4 mg/day) + 磺脲 n = 76,Data on file 2001.,磺脲类加用文迪雅稳定控制血糖,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,文迪雅和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响,2 mg bid,4 mg bid,-42*,-44*,-0.6*,-1.2*,胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅,空腹血糖 变化 (mg/dL),*P0.006为与 胰岛素+安慰剂 组比较,HbA1c(%)变化,

14、Raskin P et al. Diabetes. 1999;48:A94. Abstract.,0.1,10.3,2 mg bid,4 mg bid,胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅,文迪雅临床应用注意事项,与基线相比，治疗24个月后平均体重变化 (kg),0,2,6,10,马来酸罗格列酮 单用 85.5 173,磺酰脲 +马来酸罗格列酮 88.5 93,二甲双胍 +马来酸罗格列酮 81.0 88,4,8,Scheen A. Ann Endocrinol (Paris) 2002; 63:IS41IS44.,非末次观察前推法的意向性治疗患者,与基线相比 6个月后 体重改变量,与基线相比 24个

15、月体重改变量,基线体重(kg) n =,马来酸罗格列酮: 临床试验24个月体重增加情况,肥胖症( from b/l),Kelley DE, et al.1,1Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2):A35. 2Carey DG, et al. Obes Res 2002; 10:10081015; 3Banerji M, et al. Diabetes 2001; 50:A356.4Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52:283290.,Carey DG, et al.2,Banerji M, et al

16、.3,内脏脂肪,皮下脂肪,内脏脂肪：皮下脂肪, 27 cm2 (b/l 207 cm2),马来酸罗格列酮 (8 mg/天) 持续时间(n),4 月(n = 11),16 周(n = 10),25 cm2* (b/l 304.8 cm2), 0.039*(b/l 0.72),6 月(n = 16),*P 0.05 vs. 基线值 P 0.04 vs. 基线值 NA = 未检测, 0.68 liters,NA,NA,NA,Virtanen KA, et al.4,26 周(n = 14), 0.3 kg (b/l 2.3 kg)*,NA,马来酸罗格列酮对肥胖症的影响,Nesto RW, et al

17、. Circulation 2003; 108:29412948. Nesto RW, et al. Diabetes Care 2004; 27:256263.,临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲类/二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭的发生率低于 1% 噻唑烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的发生率增至13% 为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治疗、评估提供推荐 指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心血管疾病的危险因素可能具有益处,AHA/ADA 对噻唑烷二酮应用达成的共识,大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗格列酮 没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应 没有临床相关的药物间相互作用 不会加重其他口服抗糖尿病药物的不良反应 临床研究中退出率低 在不同种族人群、高龄，非肥胖、肥胖以及肾功能损害的患者中具有有效性及良好的耐受性,GlaxoSmithKline. AVANDIA prescribing information, 2004.,马来酸罗格列酮具有良好的安全性和耐受性,2型糖尿病最新治疗模式,口服降糖药+ 基础胰岛素,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,饮食,口服降糖药单药治疗,口服降糖药联合治疗,积极控制高血糖：早期联合治疗,口服降糖药单药剂量递增治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,临床治疗原