脑白质病的诊断.ppt

1、张在强 神经肌肉与遗传疾病科 神经内科中心 首都医科大学附属北京天坛医院,成人遗传性脑白质病变的诊断思维,成人脑白质病变,获得性疾病,脑血管病 外伤 感染 免疫介导疾病 代谢中毒 神经变性 肿瘤,遗传性疾病,遗传血管病,非血管性遗传病,CADASIL CARASIL AD-RVCL Col4A1 Col4A2 CRMCC(LCC/Coats plus） Fabry disease F- CAA Mitochondrial disease,常染色体显性遗传 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良 成人起病的亚历山大病 常染色体隐性遗传 白质消融性脑病 Nas

2、u-Hakola 病 异染性脑白质营养不良 Krabbe病 脑腱黄瘤病 成人多糖体病 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病 X连锁遗传 脆性X相关性震颤和共济失调综合征 肾上腺脑白质营养不良,Round 1,Round 2,Round 3,MIDNIGHTS,Round 1 获得性疾病（1）,脑血管病 高血压动脉硬化性脑病 系统性/原发中枢神经系统血管炎/抗-A4脑血管炎 淀粉样脑血管病 隐源性脑卒中（PFO/肺动静脉瘘） 脑动静脉瘘 血液疾病相关卒中,Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-

3、weighted MR imaging of stroke patients. Neuroradiology .2009, 51:299304,PFO合并脑白质病变,原发性中枢神经系统血管炎,脑淀粉样血管病,脑动静脉瘘,Round 1 获得性疾病（2）,免疫介导性疾病 ADEM，Hurst MS NMOSD 风湿免疫疾病神经系统损害 自身免疫性脑炎 感染性疾病 布氏杆菌病 梅毒 甲型流感病毒 HIV感染 SSPE,进行性多灶性白质脑病（JC病毒相关疾病）,NMOSD,神经白塞氏病,可逆性胼胝体病变综合征（RSL/MERS，流感病毒A）,发病后1天,病后1月,布氏杆菌病,Round 1 获得性疾

4、病（3）,代谢中毒性脑病 化疗药物：5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，氟达拉滨 毒麻药物：海洛因，可卡因 医药：甲硝唑（抗菌素），环孢菌素A（免疫抑制剂），氨己烯酸（抗癫痫药） 环境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，铅砷镉中毒 农药和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠药等 肝肾功能衰竭：代谢性脑病,C.M. Rimkus et al .Toxic Leukoencephalopathies, Including Drug, Medication, Environmental, and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes . Semin Ultrasound CT MR

5、I,2014, 35:97-117,甲氨蝶呤白质脑病 37岁，女性，白血病，应用甲氨蝶呤治疗,海洛因中毒脑病,甲硝唑脑病,一氧化碳中毒迟发型脑病,肾功能衰竭，肾性脑病,二氯乙烷中毒,肿瘤,胶质瘤病 血管内淋巴瘤 淋巴瘤,Round 1 获得性疾病（4）,脑胶质瘤病,Round 2 遗传性脑血管病,常染色体显性遗传： 大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病(CADASIL) 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL) 常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病(AD-RVLC) COL4A1卒中综合征 常染色体隐性遗传 大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒

6、中和白质脑病 (CARASIL) ADA2突变相关的早发卒中和血管病 伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC） 性连锁隐性遗传 Fabry病 母系遗传 线粒体脑病,诊断措施,病史：临床综合征 遗传方式 组织活检，病理学（常规，组化，电镜） 基因检查：二代基因测序，验证 基因检测包：包括Notch3，TREX1，COL4A1，COL4A2， HTRA1 ，GLA，cathepsin A, ADA2, CTC1等,大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL),常染色体显性遗传 常在45岁以前发病 临床表现：反复皮层下缺血性卒中，偏头痛，癫痫发作，皮层下痴呆等 严重的心

7、境异常，或精神异常 血管平滑肌细胞病变：嗜锇酸物质沉积 致病基因：位于19号染色体的Notch3基因,Notch3 基因， exon 4, C421C/T Arg141Cys,伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病,常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病（AD-RVCL）,常染色体显性遗传 发病年龄3050岁，病程约10年 神经系统表现：卒中，假瘤样表现，癫痫，偏头痛样头痛，运动感觉小脑功能缺损，人格改变，认知能力下降 其他器官：肾损害（蛋白尿、血尿），微结节性肝硬化，胃肠道出血，贫血，雷诺氏现象 TREX1基因突变，相关疾病包括：Aicardi-Goutiere综合征，家族性冻疮样狼

8、疮，AD-RVCL，系统性红斑狼疮,神经影像学：散在深部脑白质高信号病灶，不规则强化，占位效应，脑水肿，进展为多发性病灶,Aaron M. G，Lynn S,et al. Novel Ophthalmic Pathology in an Autopsy Case of Autosomal Dominant Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukodystrophy. Journal of Neuro-Ophthalmology 2011;31:2024,眼科表现：主要为黄斑受累，微动脉瘤和毛细血管扩张，毛细血管中断脱失，进行性视力损害,J. C. DiF

9、rancesco .Et al. TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy .neurol sci,2014,TREX1 T270fs mutation,COL4A1卒中综合征,COL4A1基因定位于染色体13q34，编码IV型胶原蛋白的1链 神经系统表现：脑出血，智能发育迟滞，儿童期癫痫，肌张力障碍，婴儿偏瘫，偏头痛 神经影像学：白质脑病，腔隙性卒中，微出血，大出血，动脉瘤，脑室穿通畸形 眼科表现：视网膜微

10、动脉扭曲，视网膜出血，Axenfeld-Rieger异常，白内障 其他：血尿，肾囊肿，肌肉痉挛，雷诺氏现象，室上性心律失常,血管基底膜增厚，胶原纤维粗大紊乱、变性，肾脏肾小球基底膜增厚,COL4A2基因突变综合征,伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）,发病年龄为2045岁，男女比例为31 呈常染色体隐性遗传,10号染色体HTRA1基因突变 半数患者卒中发作，主要表现为基底节或脑干腔隙性梗死；余下的约半数患者表现为进行性脑功能损害，如假性球麻痹，锥体束征和锥体外系征 认知功能障碍：早期健忘，逐渐表现为计算和定向力下降，人格改变，情绪失控，严重记忆力丧失 80病例2

11、040岁急性腰痛，各种各样的骨性结构异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘变性等 秃顶,Q. Zhou, D. Yang, A.K. Ombrello, et al.Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated with Mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370:911-20,ADA2相关的卒中和血管病,伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC/LCC）,CTC1 基因突变,Fabry病,性连锁隐性遗传 多在儿童期或少年期发病，也有30-40岁发病 早期表现：发作性肢体疼痛，持续数分钟至数天，伴有发热和血沉增

12、快；皮肤角化性血管瘤 眼部表现：角膜病变，白内障，结膜和视网膜血管扩张迂曲 心脑血管病 肾脏功能衰竭 胃肠道症状：反复腹痛,GLA基因(c.821GA, p.G274D)错义突变,-半乳糖苷酶 14.8(100500) 10-15 mol/day/spot,以小血管病为表现的线粒体疾病,Round 3 成人起病的遗传性脑白质病,常染色体显性遗传 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病(HDLS) 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良(ADLD) 成人起病的亚历山大病 常染色体隐性遗传 白质消融性脑病(VWM) Nasu-Hakola 病 异染性脑白质营养不良(MLD) Krabbe病 脑腱黄瘤

13、病(CTX) 成人多糖体病（APBD) 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC） X连锁遗传 脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS) 肾上腺脑白质营养不良(X-ALD),诊断措施,临床综合征 遗传疾病的家族史：肌张力低下、痉挛、肌张力障碍、癫痫发作、共济失调、认知发育迟缓，或认知下降 影像学特征 血氨基酸、血尿有机酸谱/极长链脂肪酸/白细胞酶活性测定（galactocerebosidase, arylsulfatase A, -hexosaminidase A, glycogen debrancher enzyme, -mannosidase and aspartoacylase ） 组

14、织活检（脑、周围神经、肌肉、皮肤） 基因分析：成人脑白质病检查包（二代基因测序），验证,成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良( Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy， OMIM 169500),40-60岁起病 早期表现：自主神经症状（直肠/膀胱功能障碍，阳痿，体位性低血压等）早于其他系统表现 锥体束损害表现：上下肢痉挛瘫痪 小脑表现：共济失调，辨距不良，眼球震颤，动作性震颤 其他：轻度认知障碍，视听觉异常，无周围神经表现 致病基因： LMNB1，编码蛋白为核膜纤层蛋白,白质消融性脑病（Vanishing white matter dis

15、ease， OMIM 306896）,编码5真核细胞起始因子2B亚单位（eIF2B, , , , ）的基因发生突变 成人发病：多20-30岁，有40-42岁起病的报道 表现：精神症状，痴呆，运动功能衰退，偶有癫痫发作为首发症状 轻微头外伤、高热、惊吓常常为起病激发因素 卵巢功能低下,Marjo S van der Knaap, Jan C Pronk, Gert C Scheper.Vanishing white matter disease. Lancet Neurol 2006; 5: 41323,成人多聚糖体病（Adult polyglucosan body disease， OMIM

16、232500）,常染色体隐性遗传，50-60岁起病， 神经源性膀胱 (100%)， 进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧失 (90%) 轴索性周围神经病 (90%) 认知能力（注意、记忆力）下降（50%） MRI：内囊后肢、外囊，桥脑和延髓的锥体束、内侧丘系白质病变 糖原分支酶基因缺陷 (GBE，GSD-IV),Adult Polyglucosan Body Disease: Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings. ANN NEUROL 2012;72:433441,有提示价值的临床特征（1）,视觉损害 视神经萎缩： ML

17、D，Krabbe病，佩梅氏病，线粒体病 皮层盲： Krabbe病 视网膜变性： Krabbe病，线粒体病，Cockayne综合征 白内障：脑腱黄瘤病，线粒体病 眼球运动异常/眼球震颤：佩梅氏病，佩梅样病 周围神经病：MLD，CTX, Krabbe病,成人多糖体病 小脑性共济失调：CTX,亚历山大病，成人多糖体病，白质消融性脑病 精神症状:MLD，HDLS，ALD，白质消融性脑病 球部症状/腭肌阵挛：成人发病亚历山大病 早发的自主神经症状：ADLD 锥体束损害：ALD/AMN，Krabbe病，CTX，HDLS，成人多糖体病，白质消融性脑病,有提示价值的临床特征（2）,巨颅：MLC，亚历山大病，有

18、机酸尿症（戊二酸尿症1型，L-2-羟基戊二酸尿症） 皮肤颜色改变：X-ALD 鱼鳞廯：Sjgren-Larsson综合征 视网膜血管异常：CRMCC 视网膜上樱桃红点：GM1和GM2累积病 慢性脑脊液淋巴细胞增多：Aicardi-Goutires综合征,有提示价值的影像学改变（1）,囊变 白质消融性脑病（VWM） 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC） Aicardi-Goutires综合征 亚历山大病 L-2-羟基戊二酸尿症， LBSL 线粒体病 先天型肌营养不良（LAMA2）,伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病（MLC，megalencephalic leukoencephalopathy wi

19、th subcortical cysts）,6岁,30岁,白质消融性脑病 （ Vanishing white matter disease）,有提示价值的影像学改变（2）,胼胝体变薄 伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（HDLS） 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLD） 白质消融性脑病（VWM） 遗传性痉挛截瘫 （SPG11/SPG15/SPG35/SPG48）,伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病,SPG11,SPG15,SPG35,SPG48,有提示价值的影像学改变（3）,小脑中脚对称病变 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良（ADLD) 脆性X相关性震颤和共济失调综合征(

20、FXTAS) 成人多糖体病 遗传性痉挛截瘫 （SPG6/SPG2）,自额顶区开始的弥漫、逐渐融合的、对称白质病变，波及脑干、小脑白质，延髓直径变小，胼胝体萎缩，脊髓可受累及。,成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良,脆性X相关性震颤和共济失调综合征(FXTAS),有提示价值的影像学改变（4）,白质累及的方式 主要额叶脑室旁白质（向后进展）：MLD，HDLS 主要顶叶白质：ADLD 脑室旁白质：APBD 以后部脑白质为主：Krabbe病 主要枕叶白质：X-ALD 脑后部白质病变向前部进展：X-ALD 白质病变强化：X-ALD,亚历山大病 U形纤维不受累及：MLD，Krabbe病，APBD 锥体束

21、强化：Krabbe病,成人Krabbe病，脑后部、锥体束受累及,肾上腺脑白质营养不良,异染性白质脑病（MLD),延髓、颈髓病变 亚历山大病 伴有脑干、脊髓损害和 乳酸增高的脑白质病 (LBSL),有提示价值的影像学改变（5）,亚历山大病（脑干、延髓损害和脑白质病变）,12岁女性患者，进行性痉挛性共济失调步态，精细运动能力差。MRI显示：大脑和小脑白质、锥体束、脊髓后索显著长T2信号，MRS显示乳酸峰增高。DARS2基因测序显示杂合移码突变 (已报道c.228-11C.G, 新突变 c.617_663del). 诊断：伴有脑干、脊髓损害和 乳酸增高的脑白质病 (LBSL) .,伴有钙化的病变 A

22、icardi-Goutires综合征 伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病 RNA酶T2缺陷脑白质营养不良症 Krabbe病 亚历山大病 ALD Col4A1/A2综合征 Frabry病 线粒体病 多种羧化酶缺乏症（生物素酶缺乏症）,有提示价值的影像学改变（6）,可出现白质病变的其他疾病,线粒体疾病伴有脑白质病变：MNGIE，KSS，POLG相关疾病 CMTX1，巨轴索神经病 强直性肌营养不良 有机酸代谢病：戊二酸尿症1型，甘氨酸脑病，甲基丙二酸尿症，L-2-羟基戊二酸尿症,生物素酶缺乏症等,MNGIE，47岁,21岁女性，眼外肌麻痹，心脏传导阻滞，视网膜色素变性 诊断：KSS,强直性肌营养不良（

23、DM1）,X连锁腓骨肌萎缩症CMTX1,L-2-羟基戊二酸尿症,苯丙氨酸尿症,生物素酶缺乏症,遗传代谢病筛查,需要进行遗传代谢病筛查情况,筛查项目,异常家族史 不明原因的营养消化问题 不明原因智力运动落后或倒退 不明原因的癫痫 非感染性脑病 不明原因脏器损害：脑病，肝病，心肌病，肾病，血管病，皮肤粘膜损害，精神异常，结石 不明原因猝死或猝死样发作，尤其瑞氏综合征,血氨基酸肉碱谱 血脂肪酸谱 血极长链脂肪酸谱 生物素/生物素酶 支链氨基酸 尿有机酸谱 尿蝶呤谱 尿同型半胱氨酸,常见疾病酶学检查,代谢脑病六项 芳基硫酸酯酶A 半乳糖脑苷酯酶 -半乳糖苷酶 氨基己糖苷酶A 氨基己糖苷酶（A+B） -

24、半乳糖苷酶,基因分析,靶向一代测序（Targeted Sanger sequencing） 二代基因测序技术（Next generation sequencing） 疾病组靶向NGS检测组合（Disease-specific NGS panels） 脑小血管病panel 成人脑白质病panel 全外显子组测序技术（Whole exome sequencing） 全基因组测序技术（Whole genome sequencing）,基因检测数据分析的三要素,生物信息学分析 突变是否影响蛋白的功能（该突变是否有害） 文献、网站（如果文献已经报道为致病突变） 蛋白结构预测分析（SIFT,POLYPHEN） 功能研究 遗传学意义分析 家系中是否表型和基因型共分离 收集家系成员的血样（有症状和无症状的） 致病基因与临床表型的关联分析 与临床表型是否相符 文献 功能验证,病例1 球形细胞脑白质营养不良,邓，男，46岁 1年前左下肢无力，行走左偏，2月后走路左下肢拖曳，左上肢动作笨拙。逐渐出现左下肢抖动、肌萎缩 否认家族史，基底动脉瘤 查体：记忆力下降，左下肢肌萎缩，左下肢轻瘫，双侧掌颏