第四十三章：抗病毒药.ppt

1、第四十三章 抗病毒药,目 录,病毒概述 抗病毒药物分类 各类抗病毒药物,一、概述,病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。,病毒简介,非细胞型微生物，无完整的细胞结构 核心：DNA或RNA 外壳：蛋白质 严格寄生：利用宿主代谢系统进行复制,病毒生命周期,1.穿入 脱壳,2.复制,3.成熟,4.释放,理想的抗病毒药物,研究抗病毒药物存在的困难,抗病毒药物的现状,二、现有的抗病毒药物,抗病毒药物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。 抗病毒药物

2、品种少，全世界累计批准63中抗病毒药物。,第一节 抗流感病毒药物,1. M2通道蛋白抑制剂,金刚烷胺（1966） 金刚乙胺（1987）,抗病毒机制：M2通道抑制剂，抑制病毒脱壳释放 预防及早期用药,金刚烷胺,抗病毒谱窄，对甲型有效， 药物浓集于肺，鼻部分泌物和唾液内，以原形经尿排出。 中枢神经毒性较大,抗甲流强于金刚烷胺 半衰期是金刚烷胺2倍（28h）以代谢羟基化合物经尿排出。 中枢神经不良反应轻,金刚乙胺,2. 神经氨酸酶抑制剂（NAI）,扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药） 奥司他韦（口服，前药） 抑制病毒释放，甲、乙型流感 病毒HA（血凝素蛋白） 与细胞糖蛋白上唾液酸 部位结合，限

3、制其释放 病毒编码神经氨酸酶， 糖蛋白上分裂唾液酸， 允许病毒释放,3.广谱抗病毒药物,利巴韦林（病毒唑） 口服，静滴，滴鼻，喷雾 甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒 气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染 口服并联用干扰素用于丙型肝炎 致畸作用,第二节 抗疱疹病毒药物,抗疱疹病毒药物,核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷 腺苷类：阿糖腺苷，阿昔洛韦， 更昔洛韦，伐昔洛韦， 泛昔洛韦，喷昔洛韦， 缬更昔洛韦 非核苷类：膦甲酸钠,碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药 阿糖胞苷：活性强，选择性差 阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解,阿昔洛韦（ACV）,又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物 对HSV的毒性比对宿主细胞

4、毒性强300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍 作用机制：DNA多聚酶抑制剂,【作用机制】 1. 核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷酸化物（选择性）,2.靶向病毒DNA多聚酶,【药动学】 口服吸收率20%，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为ACV的前药，口服生物利用度为其5倍，吸收后转化为ACV） 血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药浓度1/2，经肾排泄,更昔洛韦,第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒) 感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感染细胞的30倍 毒性大，骨髓抑制毒性 缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生物利用度,（二）非核苷类,第三节抗逆转录病毒药,逆转录

5、酶,整合酶,蛋白酶,融合蛋白,一、NRTIs-无3-OH,齐多夫定（AZT）,【作用机制】 AZT 细胞胸苷激酶 (-) AZT一磷酸 AZT三磷酸抑制RT,无选择性,抗病毒核苷类似物作用选择性,齐多夫定（AZT）,第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药 不良反应: 骨髓抑制 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异常 头痛，恶心，呕吐,拉米夫定，3TC,结构：L-立体构型，含S的五元环 毒性低（对线粒体DNA聚合酶抑制作用弱） 选择性相对高，选择性抑制HIV RT酶和HBV DNA聚合酶 单独服用易产生耐药，治疗AIDS多与齐多夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用） 第一个治疗慢性乙型肝

6、炎的口服药。,二、NNRTIs,本身具有抗病毒活性，无需激活 不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆转录酶。与RT催化位点附近的疏水区结合，引起催化位点结构变化，属于非竞争性抑制剂。 易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒药物联用。 不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严重程度要低很多。,奈韦拉平 地拉韦啶 依非韦仑,三、 蛋白酶抑制剂,抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒 沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦 联合用药。 生成成本高，价格贵 不良反应：脂肪分布和代谢异常,恩夫韦地 第一个FDA批准的抑制病毒融合的抗HIV多肽药 gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结合HR1，阻止膜融合 抗H

7、IV-1，对HIV-2无效 皮下注射给药,四、融合酶抑制剂,恩夫韦地作用机制,流感病毒感染 金刚烷胺，金刚乙胺（甲型） 奥司他韦，扎那米韦（甲型、乙型） 利巴韦林（广谱：甲型、乙型、RSV） 肝炎病毒感染 干扰素（广谱） 拉米夫定（NRTI）（HBV, HIV） 阿德福韦(核苷类似物) 恩替卡韦（鸟苷类似物,RTI）（HBV） 替比夫定(胸腺嘧啶类似物）（HBV） 替诺福韦（NRTI）（HIV, HBV）,疱疹病毒 阿昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(HSV, VZV) 西多福韦(CMV) 福米韦生(CMV) 更昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(CMV) 喷昔洛韦(局部) (HSV, VZV)和泛昔洛韦(口服)（带状