解热镇痛药与抗痛风药.ppt

1、第16章 解热镇痛药与抗痛风药,解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。 解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,第一节 概述,1750年：柳树皮可以止痛和治疗“发热”，柳树皮苦味苷名为“水杨苷” 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成水杨酸 1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热 1899年：阿司匹林（乙

2、酰水杨酸）上市,解热镇痛药发展史,1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：发现NSAIDs抑制COX。相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类等 1991年：证实了COX有两种同工酶 近年来：选择性环氧酶-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮,解热镇痛药发展史,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,解热镇痛药发展史,水杨酸类：乙酰水杨酸（阿

3、司匹林）、水杨酸钠 苯 胺 类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非那西丁 吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛） 丙酸类：布洛芬（异丁苯丙酸）、酮洛芬 选择性cox-2抑制剂：美洛昔康、塞来昔布、尼美 舒利 其他：保泰松,解热镇痛药的分类,通过抑制PG合成酶环氧酶（cyclooxygenase ,COX），减少PG合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。,解热镇痛药的作用机制,COX位于细胞微粒体内，参与PG合成 有多种，COX-1和COX-2研究较深入 COX-1为结构型：存在于血管、胃、肾等组织中。参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2为诱导型：参与炎症病理过程,C

4、OX类型与作用,COX-1 与COX-2特性的比较,COX-1 COX-2,生成 固有的 需经诱导,功能,生理学： 促PL聚集(TXA2) 抗PL聚集(PGI2) 保护胃粘膜(PGE2),生理学：妊娠时PG合成增加 病理学：生成蛋白酶、PG及其 他致炎介质，引起炎症,参与过敏反应 支气管收缩 白细胞趋化 诱发炎症,细胞膜磷脂,PGH2,LTS,PGG2,5-HPETE,花生四烯酸,TXA2,PGF2,PGI2,PGE2,磷脂酶A2,异构酶,PGI2合成酶 (血管内皮),环氧酶,脂氧酶,TXA2合成酶 (血小板),还原酶,致炎致热致痛 收缩子宫 舒张支气管 保护胃粘膜,收缩支气管 收缩血管,促血

5、小板聚集 收缩血管,甾体抗炎药,NSAIDs,(-),(-),血管扩张 抗血小板聚集,解热作用 降低发热病人体温，对正常体温者几无影响。 体温调节中枢：下丘脑 发热机制，PG与发热的关系 解热镇痛药解热的机制,解热镇痛药的共同作用,发热机制,病原体及其毒素等外源性致热源,机体,内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）,中枢PG的合成增加,体温调节中枢,体温升高（发热）,调定点提高至37以上,产热、散热,图 解热镇痛药的解热机制,解热作用机制,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,机体,内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）,中枢PG的合成增加,体温调节中枢,体温升高（发热）,

6、解热镇痛药,发热是机体的一种防御反应，各种不同热型也是诊断疾病的重要依据，药物使用原则下：,解热镇痛药的解热使用原则,热度过高，持久发热可（头痛、失眠、昏迷等）,一般发热者不急于使用,配合其他药物对因治疗,严重者危及生命，用解热药,镇痛作用,解热镇痛药的共同作用,镇痛作用部位:外周,镇痛特点:中等程度的外周镇痛作用 无欣快感和成瘾性 对剧痛及内脏绞痛无效 对持续性钝痛（多为炎性痛）有良效,镇痛作用机制,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,（PGE1、PGE2）,致痛,感觉神经末梢,致痛,痛觉增敏,致痛,PG,解热镇痛药,解热镇痛药的共同作用,抗炎作用,对控制风湿性和类风

7、湿性关节炎的症状 有肯定的疗效 能减轻症状,但不能根治 阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯 胺类几无抗炎作用！,抗炎作用机制,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,扩张血管、通透性增加,致痛,痛觉增敏,解热镇痛药,第二节 水杨酸类,阿司匹林（aspirin） 乙酰水杨酸,体内过程,分布：血中主要以水杨酸形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%。,吸收：口服后迅速从胃肠吸收，起效快。,代谢：在肝中代谢,排泄：肾脏排泄。原形水杨酸占10%，排泄速度和量与尿液pH有关。在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅

8、排出5%。,1.解热镇痛,解热:感冒发热,镇痛:用于头痛、关节痛、肌肉痛等 对轻、中度疼痛，尤其是炎症 性疼痛有明显疗效,对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效,药理作用和临床应用,药理作用和临床应用,2.抗风湿(较大剂量) 有明显的抗炎、抗风湿作用 能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛 能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降。,急性风湿热、类风湿性关节炎（每日3-4g）,药理作用和临床应用,3.抗血栓形成 不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成,小剂量 TXA2 （血小板） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2,小剂量as

9、pirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病,阿司匹林,40岁以上的男性 绝经后的女性 伴有心血管病危险因素(如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、冠心病家族史、肥胖、吸烟等)其中二项,您吃阿司匹林了吗,阿司匹林,预防消化系统癌症 眼白内障 糖尿病性心脏病 老年性痴呆症 预防抗生素所致听力损伤,预防和治疗作用,?,胃肠道反应：“无痛性出血” 凝血障碍 ：出血时间延长 水杨酸反应：阿司匹林剂量5g/日 过敏反应 阿司匹林性哮喘 瑞夷（Reye）综合征 ：（肝脂肪变性-脑病综合征）,不良反应,第三节 苯胺类,又名扑热息痛，是非那西丁的体内代谢物。,对乙酰氨基酚,选择性抑制中枢COX，对外周抑制

10、作用很弱，临床最常用的解热、镇痛药，不用于抗炎。,过量有肝细胞损害,第四节 吲哚类生物及其衍生物,最强的环氧酶抑制剂，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用。,吲哚美辛,用于其它药物无效的严重风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。癌性发热。,不良反应多，如严重胃肠道反应，造血系统反应，中枢神经系统障碍，“阿司匹林性哮喘”等，仅适于短期使用。,第五节 丙酸类,为目前临床应用较广的NSAIDs 常用药物包括： 萘普生（naproxen） 布洛芬（ibuprofen） 芬必得 非诺洛芬（fenopofen） 酮洛芬（ketoprofen） 氟比洛芬（flurbiprofen）,作用强大，抗炎作用突出 胃肠

11、反应发生率低于aspirin 临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎等，也可用于痛经的治疗,药理作用与临床应用,解热镇痛抗炎药比较（1）,常用解热镇痛抗炎药比较（2）,第六节 选择性环氧酶-2抑制剂,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在 近年来已经合成： 美洛昔康（meloxicam） 塞来昔布（celecoxib,西乐葆 ） 尼美舒利（nimesulide）,第五节 选择性环氧酶-2抑制剂,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛 初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点 但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应

12、有待进一步验证,2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回,第五节对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,第五节对选择性环氧酶-2抑制剂安全性的相关研究,可能的作用机制：,COX-2特异性抑制剂抑制PGI2但不抑制TXA2 ，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，表现为血中尿酸持续增高，急性发作时，尿酸在关节、肾及结缔组织等处析出结晶，引起局部粒细胞浸润及炎症反应。 抗痛风药是一类能抑制尿酸生成或促进尿酸排泄，减轻痛风炎症的药物,第六节 抗痛

13、风药,（一）抑制尿酸生成药 别嘌醇（allopurinol）,次黄嘌呤 黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,黄嘌呤氧化酶,应用：治疗慢性高尿酸血症，预防噻嗪类利尿药、肿瘤化疗、放疗引起的高尿酸血症,（二）促进尿酸排泄药 丙磺舒 机制：脂溶性高，易被重吸收，可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄。 应用：用于治疗慢性痛风 因无抗炎止痛作用，不用于急性痛风 苯溴马隆 作用类似丙磺舒,（三）抑制痛风炎症药 秋水仙碱 机制：抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润。 应用：对急性痛风性关节炎有抗炎、镇痛作用，可迅速控制急性痛风发作症状。 抗肿瘤。 不良反应多。,吗啡与阿司匹林的镇痛作用比较,中枢 外周,激动阿片受体 干扰痛觉传入,抑制PG合成， 减轻炎性疼痛,强大镇痛， 伴镇静及欣快感,中等镇痛， 无镇静及欣快感,强效,无效,强效,无效,效果