药剂学综合4.ppt

1、我们一直在努力,药剂学综合,药剂学硕士学位课,主讲教师：李津明 专 业：药剂学,4.1固体的基本性质 4.1.1结晶固体 固体与气体、液体不同，具有一定的体积和形状。所谓结晶固体是如图4.1所示的那样，具有三维立体空间结构，原子分子周期性地排列的固体。与此相对，原子分子的排列在广泛地范围内无规则性排列的固体称为非晶固体（非晶体，无定形）。对于天然纤维素那样的高分子固体来说，结晶体与非结晶体混杂在一起，结晶体所占的比例称为结晶度。,第四章固体药物与固体制剂,图4.1晶格内分子与离子的排列,第四章固体药物与固体制剂,根据构成晶体原子或分子的结合方式，晶体可分为离子晶体（例：氯化钠）、原子晶体（例：

2、钻石）、金属结晶、分子晶体（例：有机晶体药物）、氢键晶体（例：冰）。其中，原子晶体分子之间靠范德华力等结合。,X射线衍射法是研究晶体中原子结构的最直接方法。声波和光波遇到与自己波长相同相位的物体时会发生衍射，X射线具有与晶体原子间距离基本相同的波长(即1=10-8cm=0.1nm)，由晶格引起反射。从反射后的X射线强度图形，可以确定电子的位置和电子密度分布。晶体结构解析常用的X射线称作CuK的单色X线，波长为1.5418。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.2X线在平行晶面上的反射,如图4.2所示，晶体中的原子在平面内周期性地排列时，这些原子成为X射线的衍射中心，将入射

3、的X射线部分地反射到前面，衍射光的方向由晶面的周期性决定。由相邻两个晶面反射的两束光线的光程差表示如下： AB+BC=2sin (4.1) 式中： 是晶面距； 是衍射角。 任意确定的话，光程差不是波长的整数倍很正常，如果两束反射光的相位不一致，强度减弱。然而，当以某一入射角照射时，光程差正好是波长的整数倍，从晶面的反射光相互加强。如果设波长为 ，n为整数，AB+BC= 时，发生衍射。该入射角度可用下面的Bragg条件给出。 2 sin (4.2) 上述方程式是X射线晶体学的基本公式，引起Bragg反射的 ，如果采用实验确定，就可以计算出晶面间距。,4.1.2非晶固体 我们身边最近的非晶体实例是

4、玻璃。原子在没有形成规则的晶格之前就固化而成为非晶体。与晶体不同，非晶体在一定的温度压力下不熔解，随着温度的上升慢慢地软化后成为液体。另外，非晶体比晶体处于更高的能态，因此，在溶解性方面优于晶体，但在药剂学上的应用正好与此期待的相反，因能量高稳定性差，有容易转变为晶体之虞。实际应用的实例有胰岛素制剂*。,第四章固体药物与固体制剂,*非晶体胰岛素锌水混悬注射剂大部分由非晶体构成，溶解迅速具有速效性；胰岛素锌水混悬注射剂是结晶型7份，非晶体3份的混合物，比非晶体作用持续时间长。,4.1.3相律 所谓相是与体系中其它部分存在着明显界面而能被区别的均一部分。由均一的相组成的体系称作均相体系。例如，单纯

5、的气体、单纯的液体、单纯的固体、溶液、固溶体等。与此相对，冰水共存的体系，是由二种以上的相组成的体系称作非均相体系。 相平衡最一般的定律是由Gibbs导出的相律。即，在一个或一个以上相数(P)中含有一个或一个以上成分(C)的体系，处于平衡状态时，在相数不变的前提下，能够独立变化的状态变量（如温度、压力等与体系成分的量无关的状态变量）数，换言之，是关于自由度(F)的定律。C、P、F之间存在着下列关系。,第四章固体药物与固体制剂,(4.3),以水为例进行考察。图4.3表示在压力比较低的条件下水的相图。,第四章固体药物与固体制剂,图4.3低压条件下水的相图,4.1.4多晶型 同一化合物在结晶化过程中

6、形成了不同的晶体结构称作同质多晶。在多晶型之间药物分子呈不同的三维排列，因此，用化学的方法不能区别，但密度、熔点、熔解热、溶解度、溶解速度、X线衍射图像、红外光谱等的不同可将它们彼此区分开来。现在已知无味氯霉素、盐酸维生素B1、维生素B2、巴比土酸衍生物、甾族化合物、磺胺制剂、可可豆脂等多数药物存在多晶型现象。,第四章固体药物与固体制剂,图4.4是表示加热无味氯霉素的三个多晶型*1A、B、C时的DSC*2曲线。各曲线向下峰值接近被测试样品的熔点。多晶型的熔点是A型8889、B型8283，由峰面积求得的熔解热是A66.9kJ/mol、B46.4kJ/mol。56的C型平缓的发热峰向B型迁移。此外

7、，图4.5是无味氯霉素粉末的X射线衍射图谱类型，每个多晶型都不相同。 *1市售制剂是B型 *2differential scanning calorimetry(差示扫描量热法) 略。测定物质焓与温度依存性的方法。,第四章固体药物与固体制剂,图4.4无味氯霉素多晶型DSC曲线,图4.5无味氯霉素多晶型粉末X射线衍射图谱类型,对于同质多晶体来说有晶癖现象，所谓晶癖是结晶的内部结构相同，但晶面的发达程度即外部形态不相同。同一化合物而晶癖相异是由于在结晶化阶段，化合物分子向晶面输送程度存在“各向异性”。因结晶外形不同有时能够造成粉体的流动性、填充性、混悬性等发生变化。,第四章固体药物与固体制剂,在某

8、一温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，除此以外都是亚稳定型。由亚稳定型变为稳定型称作晶型的转变。图4.6是化合物存在两种多晶型时，表示二者之间相互关系的相图。,第四章固体药物与固体制剂,图4.6多晶型熔点与转变点 M：稳定型熔点 M：亚稳定型熔点 Tr：转变点,4.1.5两组分体系的相图 在两组分体系的相平衡中，与药物关系最密切的是固相液相平衡。其平衡状态图对考察固体的溶解度、配伍变化、分子化合物的生成等非常有效。在两组分体系的固相液相平衡中，因为压力影响小，设气相压力为一定（一般是1大气压），温度组成的关系采用图示表示。因为压力一定，所以自由度 ，若 2相共存时，则 =1，给定温度则组成

9、也相应地被确定，给定组成则温度也相应被确定。3相共存时，因 =0故温度、组成都是定值。,第四章固体药物与固体制剂,相图分若干种，具有代表性的相图如图4.7所示。(a)是两组分A、B在液相中完全能相互溶解而在固相中完全不互溶的情形。将图中o点组成的溶液冷却下去，则在q点A成分开始析出。随着温度的下降，A成分析出的量将会更多，由此溶液中B成分的含量相对地多起来，溶液的组成曲线沿aE变化。到达E点时两成分的微细结晶混合物低共熔混合物析出，体系全部固化。E点称作共熔点。如果将具有共熔点组成的溶液m冷却下去，则全部溶液在E点凝固生成低共熔混合物。如果将共熔点右侧的溶液冷却下去，析出的初晶是B成分。,第四

10、章固体药物与固体制剂,图4.7两组分体系的固相液相平衡图,图4.8是图4.7(a)o点的组成溶液温度与时间变化的冷却曲线。从 到 温度急剧地下降， 因在 点开始析出结晶，释放出热量，结果是冷却速度比开始变得缓慢。在 点低共熔混合物开始析出时温度保持一定，析出完了时温度再次继续下降。,第四章固体药物与固体制剂,图4.8冷却曲线,定量地探讨冷却某组成溶液时的相变化。在图4.9中的 点，如果将100g的组成溶液沿 点冷却到温度 时，从相图中可知：含有53%B的液相和固相B处于共存状态。设B的重量是 g，则固相和液相的重量比为：,第四章固体药物与固体制剂,液相为：,因此，固相和液相的重量比是740。,

11、利用杠杆原理能够很容易求得相同的结果。,第四章固体药物与固体制剂,进一步继续冷却，在温度 体系完全固化时的低共熔混和物与固体B的重量比也同样可以求得。,第四章固体药物与固体制剂,图4.9杠杆定律,图4.7(b)、(c)是A、B两组分形成新的化合物时的相图。两组分在液相中任意比例都可以互溶，但在固相中完全不能互溶。其中(b)是生成的化合物具有稳定熔点M（相图中的极大点）的情形。从相图上可知，化合物是按A、B各11的比例化合而成，因此化合物可用AB表示。接下来，冷却o点的溶液，在p点化合物开始析出，随着进一步温度下降，溶液的组成沿pE2曲线变化，在相当于共熔点E2的温度q点AB和B的低共熔混合物析

12、出。,第四章固体药物与固体制剂,(c)是生成的化合物不稳定，在熔点以下分解情形的相图。与(b)不同，M成为潜在的极大点。这是因为，将s点组成的固体加热下去的话，化合物在达到M以前的q点，被分解成别的固相B和具有p点组分的液相。 固相AB 固相B+液相 形成相图(b)和(c)类型化合物的药物大多数已经清楚（例如：将黄嘌呤衍生物作为一个成分的分子化合物；将环糊精、对二羟基苯作为主分子的包合物），可以利用分子化合物的形成来改善某些药物的溶解度和稳定性。,第四章固体药物与固体制剂,4.1.6水合物溶剂化物 在晶体中含有一定比例溶剂的化合物称作溶剂化物，若溶剂是水称作水合物，一般情况下是由水或有机溶剂重

13、结晶而得到。举几个局方中收载的实例。（括号中是1摩尔药物含有水或有机溶剂的摩尔数）。盐酸多西环素(1/2C2H5OH1/2H2O) 氨苄西林（3H2O，局方中也收载了无水物） 咖啡因（1H2O，局方中也收载了无水物） 枸橼酸（1H2O，局方中也收载了无水物） 毒毛旋花苷G(8H2O) 甲基多巴(3/2H2O) 硫酸锌(7H2O) 乳糖(1H2O) 盐酸多西环素制剂采用的是乙醇和水各1/2摩尔的物质。,第四章固体药物与固体制剂,水合物只有在大气中水蒸气压处于一定的范围内才能稳定存在。Na2HPO4有无水物、2水合物、7水合物、12水合物，各分子与水蒸气压的关系如图4.10所示。饱和溶液的水蒸气压

14、比大气中的水蒸气分压低时，水合物结晶潮解变为溶液；水合物的水蒸气压比大气中的水蒸气分压高时，风化变为次一级的水合物或无水物。在水平线CD上7水合物的固相、2水合物的固相、水蒸气三者共存。所谓7水合物的水蒸气压是说由7水合物和比它低的2水合物共存时的水蒸气压。在水平线GH上为盐的饱和溶液、12水合物的固相、水蒸气三者共存。饱和溶液的组成为H点，其水蒸气压在给定温度下为定值，依据（水平线GH），如果将饱和溶液装入密闭容器，能够营造出一定相对湿度的环境。I点为纯水的水蒸气压。,第四章固体药物与固体制剂,图4.10Na2HPO4水合物的水蒸气压(25.2),溶剂化物露置于空气中时，因空气中不含溶剂蒸气

15、，所以不稳定，可脱溶剂还原为原来的化合物。 一般无水物比水合物易在水中溶解。图4.11表示茶碱与其1水合物的溶解类型的差异。无水物初始溶解速度大，一旦达到亚稳定的溶解度后，溶解度慢慢地降低接近于水合物。改变温度测定，按照vant Hoff方程式（横轴为绝对温度的倒数；纵轴为溶解度的对数）作图，结果如图4.12所示。延长2条直线在73附近相交，此交点是无水物 1水合物的转换温度。由此可以理解，在制剂生产中，即使采用的是无水物，但给药后也有可能转变为水合物。,第四章固体药物与固体制剂,图4.11茶碱与其1水合物的溶解类型图 （25，溶剂水）,图4.12茶碱与其1水合物的溶解度与温度的关系,图4.1

16、3是琥珀磺胺噻唑、它的水合物及其正戊醇溶剂化物的溶解类型图。溶剂化物的溶解速度最快。采用其它药物也可得到同样的结果。,第四章固体药物与固体制剂,图4.13琥珀磺胺噻唑与其溶剂化物的溶解类型图 （20，溶剂0.001N H2SO4）,4.2粉体 气体作为分散介质，固体粒子以弱的结合力形成的集合体称作粉体。散剂自不必言，药物制剂很多是以粉体作为原料。它可使制剂操作容易，药物制剂的品质受到粉体各种物性的影响，在这诸多的物性中仅就与制剂有关联的内容说明如下。,第四章固体药物与固体制剂,4.2.1粒径，粒度分布，粒子表面积 (1)构成粉体的粒子 构成粉体的粒子既有具有一定比重和形态的晶体，也有如颗粒剂那

17、样经加工而得到的粒子。对于晶体粒子来说，完全由单个结晶体组成的粒子往往较少，大多是单个晶体的微小聚结体，这样的聚结体粒子称作一级粒子。为了改善一级粒子的流动性、飞散性、粒子强度等，并与一级粒子区别开来，将经加工得到的粒子称作二级粒子。粒子的表面积与溶解速度有着密切的关系，二级粒子的溶解度存在问题时，可以从粒子的表面积方面进行思考。此外，粒径涉及到制剂或调剂操作的难易程度，因此，调节粒径是非常重要的问题。,第四章固体药物与固体制剂,(2)粒度分布 构成粉体粒子群的平均大小称作粒度。对此，每个粒子的大小称作粒径。 粉体是由各种各样大小的粒子组成的集合体，因此，表示分布曲线的形式非常多。通常，是采用

18、将含有粉体的最大粒子径与最小粒子径之间分为1020个区域，采用各区域含有的粒子量、或者各区域粒径以上或粒径以下的粒子量来表示。前者是频率分布，后者是累积分布(图4.14)。,第四章固体药物与固体制剂,图4.14粒度分布曲线,作为粒子量可采用粒子的个数、粒径、表面积、重量（或者占粒子的总个数、粒径的总和、粒子的总表面积、粒子总重量的百分数），分别称为个数基准分布、长度基准分布、面积基准分布、质量基准分布。 即使是相同的样品如果采用不同的基准来表示粒度分布，如图4.15所示的那样，分布曲线的形状也不同。质量基准分布曲线偏右的原因是：在个数基准中无论大粒还是小粒皆被视为质量相同的1个粒子，而在质量基

19、准中大粒的贡献相对地增大。,第四章固体药物与固体制剂,图4.15个数基准及质量基准分布曲线,最理想的情况是采用分布函数来表示粒度分布，从而求得平均粒径或分布程度。但是，适合于全部粉体的函数不存在，现在多采用正态分布；对数正态分布；Rosin-Rammler分布等。以某粒径为中心与之比较，大的粒子和小的粒子存在相同比例关系的情形采用正态分布。对于实际的粉体，能够采用正态分布表现很稀少，更多的是图4.14(a)那样地呈非对称性。此时，横轴取对数得到的正态分布称作对数正态分布。最好在正态坐标纸（图4.16(a)）、对数正态坐标纸（图4.16(b)）上，粒径对累积值进行作图来检验线性情况。,第四章固体

20、药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.16正态坐标纸(a)与对数正态坐标纸(b),Rosin-Rammler分布适用于粉碎粒度分布大的粉体。 在筛子上比粒径 粗的累积重量%( )为： 式中： ， 是常数。,(3)代表粒径，平均粒径 若能用函数表示粒度分布，就能采用统计学方法求算平均粒径或标准偏差等。可是，没有适合的函数的时候也很多，因此，实际上采用粒子群中一个粒子径代表粒子群的粒径很方便。例如，图4.14(a)的频率分布曲线的最大值是 径，(b)的累积分布曲线相当于50%累积值是 径。此外，也经常采用式(4.4)的算术平均径。,第四章固体药物与固体制剂,(4.4),式中： 是粒径为

21、的粒子个数。,算术平均径从公式(4.4)可以明显地看出是粒子的长度平均径，所以与粒子群所具有的各种特性值没有直接关系。可是，采用式(4.5)表示体面积平均径，因为与粉粒体的表面积有关，所以在处理诸如溶解等与表面积有关系的现象时成为很重要的公式。,第四章固体药物与固体制剂,(4.5),式(4.5)的分子为体积，分母为面积的总和。如果把粒子看作是球体，总表面积设为 ，总体积设为 则：,第四章固体药物与固体制剂,(4.6),(4.7),由此，式(4.5)变成下式：,(4.8),设粉体的密度为 ，则总重量 ，代入式(4.8)得：,第四章固体药物与固体制剂,(4.9),是比表面积（单位重量的粉体所具有的

22、表面积），用 表示，则：,(4.10),以上各种平均径，粒度分布不对称时不一致，各自得到不同的数值。,(4)粒径比表面积测定法 即使是一小份粉粒体，从厘米等级的粗大粒子到纳米级的超微粉有各种各样的粒子，目前采用的粒度测定法见表4.1。其中的几点说明见下面。还有就是即使采用相同的样品，如果测定法不同有时也不能得到相同的结果。,第四章固体药物与固体制剂,表4.1粒径与测定法,1)光学显微镜法 在日本药局方一般检查法中，粉体粒度测定法第一法是光学显微镜法。采用光学显微镜，用肉眼或显微照相直接观察每个粒子的外观及形态，适合于测定较大粒径的方法。通常适用于0.5100m范围的粒子。为了使样品更加均一化，

23、粉体可适当地采用缩分法进行前处理，以保证测试样品的代表性，与此同时，还要特别注意要反复测定以求出平均值。镜检测试样品的制作方法有两种：一种是干法，将测试样品每次少量地撒在载薄片上作为测试样品；另一种是湿法，将测试样品粒子分散于不相混溶的液体中，取一滴在载玻片上，静止不动使之干燥作为测试样品。并且，在一个视野中的粒子个数，需达到使每个粒子能充分识别的程度。对于呈不规则形状粒子的投影物象问题，可采用以下几种粒径的测量方法(图4.17)。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.17采用显微镜法测量粒径的选择方法,三轴径：可以将它视为一个粒子装入箱子中，以这个箱子的长度、宽度、高度

24、(厚度)来定义粒子的大小。 Feret径：在随机分散的粒子投影物像上，外接任意方向的两条平行线，将两平行线间的距离作为粒子径。只测定一个方向的时候称作定方向径或Green径。 Martin径：在规定测量方向之后，将粒子投影物像面积两等分线的长度作为粒子径。 定方向最大径：在定方向的粒子投影图中，将最大宽度作为粒子径。 Heywood径：与粒子的投影面积等面积圆的直径作为粒子径。 测定结果属于个数基准分布。本法通常用于粒子数300个以上的少量样品的测量，粒子的形状和大小能够直接观察，因此，可作为其他间接测量法的基准。,第四章固体药物与固体制剂,2)筛分法 日本药局方一般检查法之粉体粒度测定法第二

25、法是筛分法。通常，适合测定的粒子几乎都是大于75m的粉体，本质上是评价二维粒子大小的测定方法。 目数最大者放在最上边，几个目数不同的筛子按照由大到小的顺序套叠在一起，测试样品放在上部的筛子上进行过筛操作，测量残留在各筛面上粉末重量求粒度分布，是求较大粒径粉体粒度的简便方法。日本药局方规定的筛子内直径为200mm，材质为不锈钢，采用电磁式振动机等机械设备进行振摇筛分。每次过筛的物料通常为25100g，根据物料的性状，可以进行如下的前处理：因吸湿聚集的物料，在不改变物料本质的条件下进行干燥；以分散聚集体为目的时，物料可事先通过粗的筛子；因静电而致吸附凝聚性强的物料，在不影响实验结果的范围内可加入适

26、当的添加剂以消除其作用。测定筛上物料的重量时，采用能称量到0.1g的天平。连续反复进行筛分操作，每次5分钟至筛上物料质量变化在5%或0.1%以下时作为判断筛分的终点。,第四章固体药物与固体制剂,3)库尔特计数法(coulter counter) 在电解质溶液(1%NaCl等)中，用一块其上有一细孔的隔板隔开，两侧加上电压使粒子移动。粒子通过细孔时电阻增加，由此变化能够求出粒子数、粒子体积。得到体积基准的粒度分布。,第四章固体药物与固体制剂,4)沉降法 在重力场中，存在于分散介质中的粒子受到重力作用而沉降，同时又受到相反方向浮力的作用，即抵抗力 。如果设粒子的沉降速度为 ，质量为 ，粒子排开分散

27、介质的质量为 ，那么，粒子的运动方程是：,第四章固体药物与固体制剂,(4.11),假设粒子是密度为 、直径为 的球形，在密度为 、黏度为 的溶剂中沉降时，可根据与黏性抵抗力有关的Stokes公式得出下式。,(4.12),将这些关系代入式(4.11)得下式：,第四章固体药物与固体制剂,沉降速度大到某一速度时粒子进行加速度为0的匀速沉降。此时 ，则：,(4.14),若能求出沉降距离、测定沉降时间，可求出粒径。此外，如果每隔一定时间测定沉降量，尚能求得质量基准的粒度分布。测定时使用的是沉降天秤或Andreasen吸管法(图4.18)。 通常粒子呈不规则形状，而由Stokes公式求出的粒径是物料粒子在

28、溶剂中以匀速沉降且密度相同的球形粒径，称作Stokes径,第四章固体药物与固体制剂,图4.18沉降法粒度测定装置,5)空气透过法 在细的玻璃圆管中均匀地填充横截面积为 的粉体层，使它在 秒内通过体积为 的空气时， 与粉体的比表面积 （每1g的表面积）之间如下的Kozeny-Carman关系式成立。,第四章固体药物与固体制剂,(4.15),式中： 为粒子密度； 为由厚度为 的粉体层引起的空气压力降； 为空气的黏度； 为填充层的孔隙率（设粉体重量为 ， ）； 为Kozeny常数，经实验确定为5。,采用图4.19的装置，在某压力下测定透过一定空气所需的时间。 若已经求出，用下式算出比表面积径 。,第

29、四章固体药物与固体制剂,(4.16),式中： 为与粒子形状有关的常数，立方体或球的话 （参考式(4.10)）。,本法不能求粒度分布。另外，测试物料的填充状态有时能引起 的改变。对于多孔性粉体采用气体吸附法得到的 有时很小。如图4.20那样的粒子，存在着孔洞和龟裂的表面对于本法来说是无效的表面。,第四章固体药物与固体制剂,图4.19空气透过法,图4.20粒子的外部表面 与内部表面,6)气体吸附法 气体吸附法是在一定温度下，气体分子吸附在固体粒子的表面，由吸附量能够求算出表面积的方法。在一定压力下温度越低物理吸附的气体量就越多，因此，往往选择在液态氮的沸点(-195.8)条件下进行测定。 Lang

30、muir在假设气体是以单分子层吸附的条件下导出下式：,第四章固体药物与固体制剂,(4.17),式中： 是在压力为 、标准状态(1atm，273K)下吸附气体的体积； 是在标准状态下，单分子吸附所需气体的体积； 是与吸附强度有关的常数。,式(4.17)可以改写成为式(4.18)。,第四章固体药物与固体制剂,(4.18),将式(4.17)、(4.18)用图4.21(a)、(b)表示。图(a)是在温度一定的条件下，压力与吸附量的关系称作吸附等温线。从图(b)能够求出 、 。,图4.21Langmuir型吸附等温线,Brunauer、Emett、Teller三人认为，在固体的表面不仅仅只是单分子层吸附

31、，也有裸露的部分和多分子层吸附的部分共存的情况，在单分子层吸附等温线的基础上，推导出式(4.19)BET公式。该公式成立的前提是：假设第2层以上所有气体分子的吸附能与第1层固体表面吸附能不同而液化热相等。,第四章固体药物与固体制剂,(4.19),式中： 是在进行实验的温度下气体的饱和蒸气压； 为与吸附热有关的常数，用式(4.20)表示。,(4.20),将BET型吸附等温线用图4.22(a)表示，式(4.19)用图4.22(b)表示。,第四章固体药物与固体制剂,与 之间是直线关系，由截距和斜率可以求出 和 。BET式在 =0.050.35范围内比较准确，因此，通常在这个范围内选用三个以上的分压，

32、从而得到式(4.19)的直线。本法从第13改正第2增补开始作为比表面积测定法被收载于药局方一般检查法中。气体测定法有二种方法，吸附气体通常采用氮气，但对于测定比较小的比表面积的物料也可采用氪等。,流动法（第法）是吸附气体与输送它的载气的混合气体接触，通过测试物料，从通过前后吸附气体的浓度变化求算吸附量的方法。作为载气多选用氦。装置一般由测试物料容器（玻璃制，气体可以通过的U形管）、气体输送部分、气体混合部分（使气体浓度在530%v/v范围内变化）、气体流量调节器、气体浓度检测器（通常是热传导度检测器）、废气储存瓶（冷却测试物料的液氮）组成。至少将总表面积1m2程度的粉末测试物料装入测试容器，经

33、前处理，除去物理吸附在测试物料表面的气体物质。变换混合气体的混合比，至少采用3种混合比测定吸附气体量。,第四章固体药物与固体制剂,容量法（第2法）是将测试物料装入容积已知的容器中，伴随着在测试物料表面上的气体吸附，由压力变化求出吸附量的方法。装置一般是由气体输送部分、测试物料容器（玻璃制）、矫正容器部分、真空泵、压力计、真空表、废气储存瓶（冷却测试物料的液氮）组成，死容积越小越好。至少将总表面积1m2程度的粉末测试物料装入测试容器，经前处理，除去物理吸附在测试物料表面的气体物质。选用一定量的吸附气体，将其导入用液氮冷却的测试物料容器时，吸附气体在测试物料上开始吸附，直至达到新的固气吸附平衡，压

34、力开始下降。BET多点法：吸附气体的平衡相对压在0.050.30的范围内，测定3点以上的吸附量，然后求出 ；BET一点法：测定1点相对压力在0.30附近的吸附量，然后求出 ；死容积的测定：吸附测定前及测定吸附后使用氦进行测定；装置的矫正：采用比表面积测定用的 -氧化铝进行。,第四章固体药物与固体制剂,(mL)如果求出，测试物料的比表面积 (m2/g)由下式算出。,第四章固体药物与固体制剂,(4.21),式中： 是吸附气体分子占有的面积（氮气：16.22=0.16210-18m2；氪：19.52(0.19510-18m2)； 是阿伏加德罗常数(6.021023mol-1)； 是标准状态下气体的摩

35、尔容积(22.4103mLmol-1)； 测试物料重量(g)。将 的值代入式(4.16)能够求出比表面径。,4.2.2粒子形态 粉末粒子的实际形状与玻璃珠、钢球不同，呈不规则形状。形状不同填充性、流动性、其它诸多性质都将变化。定性地描述形状有粒状、球状、立方体状、板状、柱状、棒状、针状、纤维状、块状、鳞片状、薄片状等，但比起这些来称得上是定量的表示方法有以下几个。,第四章固体药物与固体制剂,体积形状系数( )：是将粒径与粒子体积联系起来的系数。 ( ：粒径； ：1个粒子的体积)。若是球形则 ；立方体时 。 表面积形状系数( )： 是将粒径与粒子表面积联系起来的系数 。（ ：一个粒子的表面积），

36、若是球形则 ；立方体时 （立方体的一边为 ）。 比表面积形状系数( )： ； 。球形、立方体时 。不规则的粒子该值增大。,第四章固体药物与固体制剂,形状指数：将形状数字化，例如有如下的指数。 (4.22) (4.23) 以上粒子的投影像为圆（或粒子球）时是1，与圆的形状相差越大其值越小。 (4.24) 表示粒子表面凸凹的程度。,第四章固体药物与固体制剂,4.2.3黏附性，凝聚性，摩擦特性 粒子附着在异种固体表面或其它粒子的表面称作粘附。数个粒子粘附在一起形成聚结体称作凝聚。作为在固体粒子间发生作用的黏附力、凝聚力有：范德华力；静电；液体架桥力等。范德华力是非常弱的力，但当粒径越小其质量也越小时

37、，该力的效果就凸现出来；静电是粒子凝聚和挂壁的主要原因，这是因为药物大多数是有机绝缘体的缘故；架桥水分引起固结使粒子流动性降低。 将抵抗垂直作用于接触面的分离力的力称作黏附力；抵抗由水平方向的剪切力而使吸附状态破坏的力称作磨擦力。粒子的大小、形状等粒子物性都是以力学为基础的物性，共同影响着粉体的诸多性质（充填性、流动性、压缩性、飞散性等）。以下就粉体的黏附性、凝聚性、磨擦特性的测定方法进行叙述。,第四章固体药物与固体制剂,(1)粉体拉力破坏检查 将粉体装入图4.23那样的圆形槽中，槽的一半固定。与压缩方向成垂直对另一半施加拉力，直致粉体层破断。由此时的破断强度 (kg/cm2)，应用下面的Ru

38、mpf公式可求出相当于粒子一个接触点的吸附力H。,第四章固体药物与固体制剂,(4.25),式中： 为每个粒子的接触点数；为空隙率。测定出 ，若已知 就能求出 。,图4.23拉力强度的测定,(2)剪切检查法 采用图4.24的装置进行求解图4.25所示的屈服轨迹，从而便于更好地理解粉体的摩擦特性。对槽中粉体层的上半部连续施加垂直的应力 进行预压密，之后加剪切应力 。对于某一 值 表示的是限界值，在该值 粉体层出现“剪切”、“滑动”。 图4.25表示( - )的关系。( - )的关系呈1、2那样的直线时，固体表面摩擦的Coulomb公式适用于粉体层。这样的粉体称作Coulomb粉体。,第四章固体药物

39、与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,(4.26),式中： 是内摩擦系数相当于直线的斜率； 是直线的倾斜角称作内摩擦角；C是与粉体的黏附力有关的被称作内聚力的常数，为两条直线的截距，吸附力小、松散的粉体取最小值。曲线3是非Coulomb粉体*。,图4.24粉体剪切槽 图4.25屈服轨迹,4.2.4填充率，孔隙率 粉体装入容器、或堆积、或加压成型，这样的粒子接触形成粉体层时，粒子集合体的结构与粉体的物性有着密切的关系。粒子集合体的特征采用孔隙率(占粒子以外介质容积的比例)、松密度(单位体积粉体的质量)，或粒子之间接触点的数目等表示。,第四章固体药物与固体制剂,(1)粒子的填充结构 相同大小的球，

40、每个球按一定的规则排列，排列的方法和接触点的个数以及孔隙率见图2.26和表4.2所示。图2.26(c)、(f)上层球套叠摆放在下层球之间的位置是最稳定的排列称作最密填充。实际上并非呈如此理想填充状态，即使采用振动大小相同、没有黏附性的球等手段，由于不规则填充的原因，能达到最密填充状态的孔隙率不过达到30%40%的程度。现实中的粉体形状不同、大小相异、各种各样的粒子混杂在一起，因此，排列欠规则孔隙率变大的倾向更强。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.26直径相同球形粒子的排列,表4.2直径相同的球形粒子规则填充时的参数,*1立方最疏填充，*2六方最密填充,(2)松密度，孔

41、隙率 粉体占的表观容积( )是粉体的实际容积( )与空隙(void)容积( )之和（见图4.27）。粉体的重量与表观容积的比称作松密度（表观密度），其倒数称作表观比容积。如果已知粒子密度 ( )*，由松密度可以求出孔隙率。,第四章固体药物与固体制剂,图4.27表观容积,松密度( ),第四章固体药物与固体制剂,(4.27),孔隙率( ),(4.28),填充率,(4.29),表观比容积,(4.30),孔隙比,(4.31),1)松密度与紧松密度的测定 疏松填充状态的松密度测定采用定质量法与定容积法进行测定。定质量法是将质量已知的测试物料不要压密地装入量筒中测定体积；定容积法是将测试物料填充于容量已知

42、的容器中测定重量。紧密填充时的紧松密度也是采用定质量法和定容积法进行测定。将质量已知的测试物料装入容器中，采用图4.28的装置压密至体积不再变动，用量筒测量体积的定质量法；或将粉体紧密填充于容量已知的容器中，测定粉体质量的定容积法。,第四章固体药物与固体制剂,图4.28粉体紧密度测定装置,2)影响填充性的因素 粒子方面的因素有粒径、形状、凝聚力等。与前边叙述的理想规则填充的情形不同，实际的粉体由于粒径不同孔隙率也在变化。一般情况下如果粒径小，比起粒子的自重来说粒子间的黏附力给予更大的影响，所以填充是疏松的，相反粒径大到某种程度时，孔隙率有趋于一个确定值的倾向(图4.29)。此外，粒子由球形偏离

43、到不规则形越大的话，孔隙率也容易变大。由于吸收水分而产生的凝聚力作用于粒子间，使获得紧密填充很困难。,第四章固体药物与固体制剂,图4.29粒径与孔隙的关系,4.2.5流动性 (1)休止角 在重力场中让粉体自由落下时，堆积的粉体层（圆锥形的话为其斜线）与底线形成的夹角称作休止角( )。休止角的大小主要是由粉体粒子间摩擦力的大小决定，因测定方法简便，所以历来作为评价流动性的首选参数而被广泛应用。直接测定图4.30的角度 ，由堆积层的半径( )和高度( )采用下式求出。,第四章固体药物与固体制剂,(4.32),图4.30休止角,第四章固体药物与固体制剂,图4.31表示各种休止角的测定方法，图4.32

44、直观地表示休止角与粒径之间的关系。 通常， 越小流动性越大，一般采用 25的粉末流动性较好。改变堆积层底面的半径有时 的值不同，因此，最好改变 进行测定，求得图4.33所示直线的斜率和截距。 是 时的休止角， 成为粉体黏附力的指标。,图4.31休止角的测定方法 (a)(b)(c)注入法 (d)排出法 (e)倾斜法,第四章固体药物与固体制剂,图4.32粒径与休止角 图4.33底面半径变化所致休止角的变化,粒径100200m以下时休止角有急剧增大的倾向。,(2)内摩擦系数 内摩擦系数 是Coulomb粉体直线1，或2的斜率(图4.25)，是粉体层发生剪切时的最大摩擦力与垂直应力之比。内摩擦角 、内

45、摩擦系数 越小越容易发生剪切，由应力引起的强制流动越容易发生。,第四章固体药物与固体制剂,(3)逃逸率 表示粒子飞散性和易滚动程度的参数称作逃逸率。关系到散剂或颗粒剂处理的难易，从作业场所环境卫生的角度来说也是重要的特性。如图4.34所示，从一定高度让粉体自由落在金属圆板上，根据圆板上残留的测试物料来求逃避率。逃逸率超过30%时，调剂操作变得很困难,第四章固体药物与固体制剂,图4.34逃逸率测定装置 图4.35粉体从锐孔的流出,(4)流出速度 采用从漏斗或内径一定的锐孔，单位时间流出的粉体重量来表示（见图4.35），流出速度越大流动性越好。另外，也有将能使粉体自然地流出所需必要的最小孔径作为流

46、动性的指标。,(5)流动性的改善 为了改善粉体的流动性，可以考虑采用以下几种方法。 制粒使粒径增大：粒径100200 m以下时一般休止角急剧地增大，将黏附凝聚性大的粉体制成细粒或颗粒，流动性改善。 粉体的干燥：吸收水分粒子的黏附凝聚性增大，因此粉体要进行干燥。 润滑剂的添加：为了改善粉体的流动性、压缩成型性而使用的少量添加剂称作润滑剂(lubricant)。将碳酸镁的微粉混合于食用盐中，可防止氯化钠的黏附。润滑剂加得过多也有时使流动性变差，通常加1%比较合适。,第四章固体药物与固体制剂,4.2.6吸湿 (1)临界相对湿度 粉末药物放置在大气中，因吸湿而使流动性和化学稳定性下降，成为湿润、固结、

47、液化、分解等的主要原因。 水中不溶的物质在不同相对湿度下的吸湿量见图4.36所示。湿度增大时吸湿量也缓慢增加。而在图4.37所示的水溶性物质中，如果超过湿度限界值，吸湿量迅速地增大，此湿度限界值称作临界相对湿度(CRH)，该值为物质本身固有的值。,第四章固体药物与固体制剂,图4.36水不溶物质的吸湿 图4.37水溶性药物的吸湿,在温度 条件下，药物饱和水溶液的蒸汽压为 ，此温度下大气中水蒸气压和饱和水蒸气压分别为 、 时，若 则吸湿； 则水分蒸发； 为吸湿临界点。因为相对湿度RH=100(%)，所以RH超过100(%)时，开始发生吸湿。,第四章固体药物与固体制剂,(2)Elder假说 混合二种

48、水溶性药物时CRH比各成分的CRH都低则容易吸湿。混合物的CRH遵循Elder假说。药物A、B与其混合物的CRH分别设为CRHA(%)、CRHB(%)、CRHAB(%)，可以用下式表示。,第四章固体药物与固体制剂,(4.33),一旦吸湿，两种药物溶解形成饱和溶液。与单独的浓度相比，在混合物中溶解了高浓度的溶质，因此，混合物饱和溶液的蒸汽压降低，CRH比单独存在时变小。,4.3固体制剂 4.3.1散剂(powders) (1)定义()散剂是将药物制成粉末状的制剂。 一种或一种以上的药物制成粉末状的制剂称作散剂。所谓粉末状从制法的角度意味着粉末或微粒状。 (2)制法()制备本剂按照制剂通则，药物或

49、将赋形剂、粘合剂、崩解剂及其他适当的添加剂加到药物中，采用适当的方法使之成为粉末或微粒状。 本剂可根据需要加入着色剂、芳香剂、矫味剂等。 本剂可以采用适当的衣料进行包衣。,第四章固体药物与固体制剂,在日本药局方中，散剂的定义修改为：散剂也包含细粒剂。散剂的制备工艺流程见下图（细粒剂的制备工艺流程参照颗粒剂）。,第四章固体药物与固体制剂, 赋形剂,(3)单元操作 1)粉碎 粒径影响着药物的溶出、生物利用度，也关系到制剂操作的难易。日本药局方中，也有规定粒度或固体粒子大小的制剂（散剂、颗粒剂、混悬性滴眼剂、眼药膏、混悬性注射剂），因此，制备这些制剂时要求将药物粉碎成符合规格的粉粒体。获得所希望粒径

50、的粉体需要采用以下几种方法。 将大粒子或固体块状物粉碎； 从过饱和溶液中析出结晶、因相反应生成粒子、采用制粒技术使微细粒子的粒径增大。,第四章固体药物与固体制剂,在此仅就的方法叙述如下。 对固体施以压缩、撞击、剪切、劈裂、冲击、摩擦等机械力使粒径变小的操作称作粉碎。根据粉碎物的粒度，大致可划分为：粗粉(数十mm数mm)、中等粉末(数百 m)、微粉(数 m)、超微粉(1 m以下)。粉碎机种类很多，根据所需的粒度、药物的性质（是否热敏、是否容易分解、吸附性大小等）进行选择。,第四章固体药物与固体制剂,a)粉碎机 用于原料药粉碎的粉碎机有以下几种(图4.38)。 球磨机：将粉体和磁性球同装于旋转的圆

51、筒内，由撞击力和摩擦力进行微细粉碎。 震动球磨机：不仅圆筒旋转，而且还伴随着强烈地震动。粉碎效率比球磨机大。 锤击式粉碎机：由粉碎室内高速旋转的钢齿产生的撞击力进行粉碎。 流能磨（气流粉碎）：压缩空气和原料粒子从喷嘴高速喷射出来，由喷射气流加速的粒子在粉碎室内回转相互碰撞而粉碎。达到标准的微粒子在粉碎室内上升最终被输送到分级器中。低熔点物质也不发生熔解，是效率极高的微细粉碎。 胶体磨：混悬粒子通过高速旋转的转子和定子之间的间隙，靠摩擦力等进行粉碎。 乳钵：由乳钵和乳棒之间的摩擦力、剪切力进行粉碎。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.38粉碎机实例,粉碎方式有二种：一种为

52、如球磨机，粉碎之后，装入的物料全部能取出来的间歇粉碎；一种为如锤击式粉碎机、气流粉碎机，物料连续地由料斗送入，顺次地从出料口出来的连续粉碎。连续粉碎又进一步分为开路方式与闭路方式，后者能够将粉碎物分级，未粉碎完的粒子再度回到粉碎室继续粉碎，这种方式容易进行粒度调节，防止过度粉碎。,b)粉碎规则与效率 粉碎后的粒子比原来小，由于出现了新的表面因而需要消耗能量，投入的能量大约只有1%用于新表面的形成，其余大多以热的形式散失。因此，供给的能量使粒径变化更显著是重要的研究课题。 粉碎能量设为 、粒径设为 （比表面积设为 ）时，则能量使 的减少率可用下式表示。,第四章固体药物与固体制剂,(4.34),式

53、中：C、 是常数。 =1或2进行积分。,=1 Kick公式,第四章固体药物与固体制剂,(4.35),=2 Rittinger公式,(4.36),公式中的1、2表示粉碎前、后的粒径。可以看出粗粉适用Kick公式，微细粉适用Rittinger公式。将式(4.36)中的设为，公式变形如下式，就能求得用于表示粉碎能的Rittinger数值,第四章固体药物与固体制剂,(4.37),比表面积存在限界值 ，由于 导致 的增加率，与 之差成正比的田中公式也经常被使用。,(4.38),2)粉末的分级 按照粒径大小将粒子进行分类的操作称作分级。分级有采用筛网的筛分法与采用微米离析器等的气流分级法，在制剂工程中前者

54、应用广泛。100m以下粉末的分级后者效率较高。 表4.3是日本药局方一般检查法中计量器项下的筛子规格。筛的名称采用筛号*1或筛孔内径*2。筛分法在JIS中规定两种方法，即机械筛和手摇筛。在进行散剂或颗粒剂的粒度检查时，日本药局方规定只采用手摇筛。 采用某一筛孔内径的筛子进行筛分操作时，以某一粒径作为基准，将大粒子与小粒子完全地分离开来，这样的筛分是理想的筛分，但实际上做到很难，筛分法的效率是问题所在。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,表4.3筛号（目数）与筛孔内径,*1与一英寸(25mm)长度上有多少个孔几乎一致。 *2采用 m表示筛孔大小。在JIS中相邻筛孔大小之比为 =

55、1.189。,3)混合 将两种药物进行混合时，图4.39形象地表示混合状态的变化情况。如果与混合度有偏离，对于制剂的强度、溶出度以致服用量或多或少地带来影响。,第四章固体药物与固体制剂,图4.39混合状态的变化（黑点视为粒子）,a)混合机 按照原料的供给与混合物的取出来划分混合方式，可分为间歇式与连续式；从混合容器的角度来划分，可分为容器固定型与容器旋转型。在药品制剂工程中，从确保混合均匀度的角度来说更多地是采用间歇式。 常用的混合机如下(图4.40)。 容器旋转型：适合于少量混合。如圆筒型、V型、立方体型、双圆锥型、S型、V型等。 容器固定型：与旋转型相比可以处理较大容量的物料，黏附聚集性强

56、的粉体和易分离的粉体也能强制性地混合。如搅拌槽式混合机、锥形垂直螺旋混合机、气流搅拌型混合机等。,第四章固体药物与固体制剂,第四章固体药物与固体制剂,图4.40混合机的类型,b)混合度 混合度是以 作为评价指标，用成分浓度 的方差 或标准偏差 来表示。,第四章固体药物与固体制剂,(4.39),式中： 是从混合机内任意一点随机抽样次数； 是由混合后物料的混合比决定的平均浓度。 和 越小混合效果越好。,另外，有时也采用混合前的方差 和完全混合状态的方差 的比较值来表示 。,第四章固体药物与固体制剂,(4.40),混合前 =0；完全混合 =1。 或 由下式大致地可以求出。,(4.41),(4.42),依据样本 与 的接近程度来测定其混合度。,c)影响混合的因素 物料方面的因素有以下几个。 粒径：粒径越小混合越难。具有不同粒径的物料混合时，小粒子可以通过大粒子的间隙，因而易发生分离。 粒子密度：密度差大易分离。 吸附聚集性、带电性：混合量大混合速度下降。,第四章固体药物与固体制剂,(4)粒度规格与检查 ()本制剂进行粒度检查时，全量通过18号(850 m)筛，残留在30号(500 m)筛上的量占全量的5%以下。本制剂中，将通过200号(75 m)筛的物料占全量10%以下的粉末称作细粒。 粒度检查