《DNA甲基化与癌症》PPT课件.ppt

1、DNA甲基化与癌症、福建省医学大学异端、DNA甲基化、DNA甲基化通过DNA甲基转移酶(DNMTs)将甲基化从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶第五位，参与基因表达和细胞分化调控的过程对哺乳动物的发育起着重要作用。特征：DNA甲基化是重要的表观变形。主要是在DNA的CpG岛上，通过DNA甲基转移酶(DNMTs)进行高甲基化和低甲基化，DNA的高甲基化和低甲基化，高甲基化：基因的沉默，低甲基化：基因的激活，基因突变，DNA甲基化，其他肿瘤细胞的DNA分析癌细胞中发生基因突变的几率比预想的要低得多。因此，可以推测，DNA甲基化变化在细胞恶变过程中可能比基因突变起更大的作用。肿瘤细胞具有以下特征：1 .避免

2、细胞死亡(resisting cell death) 2。对生长抑制信号不敏感(evading growth suppressors) 3。新血管生成柔道(inducing angiogenesis) 4。无限的可复制性5(enabling replica tive immortality)。组织渗透和转移(activating invasion and metastasis)6。持续增殖信号特定基因的DNA高甲基化在牙齿过程中起着重要作用。1.DNA甲基化和肿瘤细胞避免细胞死亡机制。p53基因是重要的肿瘤抑制基因，促进受损细胞凋亡，INK4a /ARF基因启动子区域甲基化，降低p14ARF表

3、达，MDM2表达上升，细胞逃离p53诱导细胞凋亡，(p14ARF的作用是抑制MDM2表达)，1。DNA甲基化和肿瘤细胞避免细胞死亡机制，BNIP3，凋亡相关因子，能诱导线粒体位置，细胞在缺氧状态下凋亡。BNIP3启动子部位高甲基化，2 .DNA甲基化和肿瘤细胞是对生长抑制信号不敏感的机制，细胞生长抑制因子有多种调节细胞生长的茄子机制，其中pRb参与的G1/S检查点调控尤为重要。正常情况下：p16蛋白，CDK4 /6，结合，CDK复合体和周期蛋白D结合，阻断，pRb不能磷酸化，促进，未磷酸化的pRb，E2F，结合，细胞阻断p16基因的启动子区域甲基化，P16蛋白表达被抑制DNA甲基化和新血管生成

4、柔道机制，新血管生成是癌症发生的重要阶段，新血管生成首先需要金属蛋白分解细胞外基质，通过血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管生成，抑制组织金属蛋白酶抑制剂3 (TIMP3)，金属蛋白酶的激活。肿瘤细胞中TIMP3的下调是由启动子区域甲基化引起的，4 .DNA甲基化和肿瘤细胞无限复制潜力的机制，癌细胞无限复制潜力主要与端粒酶活性的增加有关。端粒酶可以利用RNA逆转录DNA来解决复制DNA时缺少末端的问题。正常情况下，端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性，肿瘤细胞大部分具有活性高的端粒酶。端粒酶主要组件端粒酶逆转录酶(hTERT)的活性和端粒酶活性高的相关。，4 .DNA甲基化和肿瘤细胞无限复制潜

5、力的机制，DNA甲基化发生时：启动子地区特异性位置甲基化，激活人类端粒酶逆转录酶(hTERT)，端粒酶活动性增加，激活癌细胞无限复制潜力，但是最近的研究表明，引起hTERT活性的启动子甲基化是位置特异性，即与启动子特定部位甲基化和相关地区整体的非甲基化相关，5结果表明，DNA甲基化和肿瘤组织浸润和转移机制、组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征。近年来，牙齿方面的研究进展迅速，细胞骨架异常调控与肿瘤转移相关正常密切相关。为了加强细胞连接E-cadherin表达下降，将-cadherin牙齿-cadherin和E-cadherin固定在细胞内靳东蛋白纤维上，这是通过启动子地区甲基化实现的氮胞苷(DN

6、A甲基化酶抑制剂)牙齿E-cadherin表达转移的癌细胞E-cadherin5.DNA甲基化与肿瘤组织的侵袭和转移机制，kiss-1是近年发现的重要肿瘤转移抑制基因，kiss-1，E-cadherin表达促进，IV型胶原酶抑制，肿瘤转移抑制，启动子甲基化引起的kiss抑制5。DNA甲基化与肿瘤组织的侵袭和转移机制，抑癌基因LZTS1在乳腺癌的研究中抑制肿瘤基因LZTS1的启动子甲基化引起的表达减少，乳腺癌淋巴结转移相关LZTS1启动子区域甲基化引起的表达包括前列腺癌，非细胞型肺癌，胃癌，乳腺癌都是预后不良相关，5。DNA甲基化与肿瘤组织的侵袭和转移机制，DFNA5是新发现的乳腺癌相关基因，D

7、FNA5，甲基化后，其表达受到抑制，促进正常情况下细胞凋亡，从而提高肿瘤细胞转移的概率，6。DNA甲基化会导致肿瘤细胞持续增殖信号的机制。SFRPs基因家族编码的蛋白质是Wnt途径，6 .抑制DNA甲基化和肿瘤细胞持续增殖信号的机制，DNA甲基化发生时：SFRPs启动子区域的高甲基化，SFRPs表达，抑制，刺激细胞分裂，促进，过度激活Wnt途径，7.microRNA高甲基化和癌症，microRNA microRNA(MiRNA在调节细胞内蛋白质表达水平的过程中起着重要作用。7.microRNA的高甲基化和癌症发现由于肿瘤细胞中启动子区域的高甲基化，各种miRNA引起了转录抑制。牙齿miRNA的

8、靶基因包含促进分裂增殖的肿瘤基因。MiRNA表达下降，牙齿癌症基因编码的蛋白质表达提高，加快肿瘤的发生发展。7.microRNA的高甲基化和癌，结肠癌细胞株HCT-116中：miR-124a的启动子区域异常甲基化，miR-124a表达减少，靶基因CDK6牙齿过度表达，促进肿瘤发生，7 MiR-193a的启动子区域异常高甲基化，DNA(低)甲基化与癌症发生过程中的DNA甲基化不同，DNA甲基化包括：1.减少特定基因的甲基化水平2。基因组范围整体DNA甲基化减少2.1染色体稳定性和基因组完整性2.2影响重复序列的表达，DNA甲基化和癌症诊断，表观遗传学变化是细胞癌的重要特征之一，因此细胞DNA甲基

9、化的变化是早期诊断癌症的重要依据，细胞DNA甲基化水平的检测：甲基化特异性PCR技术(methylation-specific PCR，specific PCR，MSS)组织特异性；很容易检测到。此外，以上程度往往与癌症的进展相关、DNA甲基化、癌症诊断有关。在很多癌症中，癌相关基因甲基化水平的变化发现：周围血细胞DNA低甲基化和与膀胱癌发生密切相关CDH13、MYOD1、MGMT、P16INK4b和RASSF1A基因的甲基化水平在一般膀胱癌、直肠癌、肺癌、肝癌等细胞中表现出明显变化。TFPI-2基因甲基化通常是低预后、DNA甲基化和癌症治疗、基因的突变、表观遗传学变化大部分是可逆的，因此利用药物改变细胞的表观遗传学状态可以成为治疗癌症的新方法，DNA甲基化和癌症治疗。目前甲基化酶抑制剂主要是zebularine和5-aza-2-deoxycytidine(5-ADC):5-ADC在实验中表明，对骨髓增生、白血病和实体肿瘤有明显的疗效。泽布拉林是一种有希望的口服DNMT抑制剂。DNA甲基化与癌症治疗，5-fluorodeoxycytidine(FdCyd)，N4- NPEOCDAC，RG108，epigallocatechin-3-gallate(eggallate)引起异常DNA高