药物性肝损害的诊断与治疗.ppt

1、药物性肝损害的诊断和治疗，燕子，讲座目录，概念发病机理，临床表现，诊断，预防和治疗，第一，药物性肝损害的定义，DILI)是指由药物或(和)其代谢物引起的肝毒性损害引起的疾病，或在使用药物期间肝脏对药物或(和)其代谢物的过敏反应。DILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%。发病机制，1 .发病机制分类2。病理生理过程3。病理表现。发病机制分类，直接药物毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，这与药物剂量有关，具有可预测性。例如，氯丙嗪和异烟肼的发生率为0.5%2%。特异性体质：药物半抗原与肝细胞中的特异性蛋白结合成为抗原，抗原经抗原提呈细胞处理后激活免疫系统，导致肝脏损伤，与药物

2、剂量无关，不可预测，停药后18周甚至34周常伴有过敏症状。代谢异常：与个体CYP遗传多态性(长达1年)有关，与药物剂量无关。患有CYP遗传缺陷的人即使使用常规药物也会遭受肝脏损伤。发病机制可能相互重叠。病理生理过程：1)药物在肝脏中代谢，通过肝细胞滑面内质网上的微粒中的一系列药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450)，通过氧化和水解形成相应的中间代谢物(第一阶段)，然后与葡萄糖醛酸或其他氨基酸结合形成水溶性最终产物(第二阶段)，然后排出体外。2)药物或其代谢物可通过改变肝细胞膜的物理和/或化学性质、抑制细胞膜上钾/钠三磷酸腺苷三磷酸腺苷酶的活性、干扰肝细胞的功能、在胆汁中形成不溶性复合物等，

3、直接导致肝损伤。并且还可以选择性地破坏细胞成分或与大分子物质共价结合，干扰细胞的特殊代谢途径，诱导免疫过敏并间接导致肝损伤。病理表现药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内脂滴沉积或慢性肝脏炎症和肝硬化。临床表现。导致肝损伤的常见药物。引起肝损伤的常见药物分类。药物性肝损害的易感因素。肝损伤的两种情况：可预测的和不可预测的。分类和临床表现：急性和慢性肝损伤，其中每一个分为几个亚型1。引起DILI 2的常见药物。引起肝损伤的药物分类，如大环内酯类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类和呋喃妥因。其中，大环内酯类和磺胺类是临床上最常见的。2.解热镇痛药：11.1%。如水杨酸盐、丙酮和吲哚美辛。其

4、中，扑热息痛更常见。3种抗结核药物：8%。除链霉素外，大多数抗结核药物都容易引起肝损伤(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)，尤其是抗结核药物的联合应用会引起肝细胞坏死。4.神经系统疾病治疗药物：9%。其中，氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌利多和丙咪嗪较为常见。5.消化系统疾病治疗药物：5%-6%。临床表现为轻度胆汁淤积。例如，西咪替丁和雷尼替丁可能在给药后四周内出现轻度黄疸。6麻醉剂：6%。其中，氟烷可引起急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶尔出现严重肝病。氯仿和三氯乙酰也会导致肝脏损伤。7激素及其他：激素引起的肝损伤约占药物性肝病的3%。口服避孕药、雌激素和雄激素是最常见的。其他药物，如胺碘酮、马来酸

5、匹克林和硝苯地平，可引起磷脂沉积或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可引起肝内外胆管狭窄和硬化性胆管炎；维生素A中毒会导致肝纤维化，甚至肝硬化。此外，他巴唑、格列本脲、抗真菌药物和抗肿瘤药物可导致肝功能异常。8 .中药：据不完全统计，能引起中毒的单味药有100多种，能引起肝损伤的中药不断被发现，约占肝损伤的8.3%。可引起肝损伤的单味中药包括昆明山海棠、黄药子、三七、艾叶、鱼胆、蜈蚣、金果榄、野百合、苍耳子、雷公藤、四季青、关中、丁香、朱砂、罂粟、常山、合欢花、栝楼、肉豆蔻、千里光、蓖麻子、桐油籽、王江南和雄黄，以及中成药如壮骨冠丸、复方青黛丸、海藻酸钠、雷公藤多甙这些中药可导致急性

6、和慢性肝损伤、胆汁淤积、脂肪肝以及严重病例中的重型肝炎和肝功能衰竭。在中国，中草药是导致帝力的主要原因，约占40%。在西方国家，心血管和中枢神经系统药物和抗生素是主要药物。3.帝力的诱发因素4。药物性肝损伤1)可预测的肝损伤：药物本身或其代谢物对肝脏有损害。特点：肝损伤的程度与药物的剂量和疗程有关。可复制的动物模型。发病率很高。它可分为直接伤害型和间接伤害型。前者可损害肝细胞的所有成分，如四氯化碳、甲氨蝶呤、过量的红霉素等。而后者可选择性地损伤肝细胞的某些细胞器或干扰细胞凋亡的某些过程，如乙硫氨酸等。2)不可预知的肝损伤：一些药物性肝损伤只发生在少数吸毒者中，被认为是机体的特异性反应，通常与药

7、物剂量无关，且损害是弥漫性的。可能有发热、皮疹、关节痛和嗜酸性粒细胞增多等一般症状，这代表药物过敏。这与免疫机制有关。其特点：肝损伤与剂量和疗程无关；动物模型不能复制；发病率较低，如苯妥英钠和阿奇霉素。药物性肝损伤的分类和临床表现急性肝损伤：急性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，由美国食品和药物管理局药物肝毒性委员会修订。1)肝细胞损伤类型：肝细胞损伤是DILI的主要表现，引起肝细胞损伤的常见药物包括阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药物、磺胺类、利福平、异烟肼等。这种类型在临床上最常见，类似于急性病毒性肝炎。一般分为：肝炎型：主要表现为疲劳、黄疸、消化道症状等。谷丙转氨酶、谷草转

8、氨酶、胆红素升高，凝血酶原时间延长，严重者可引起肝功能衰竭。脂肪肝型：在感染性疾病中更常见，尤其是孕妇服用或短期(35天)静脉注射大剂量四环素(3g/d)后。其特征是黄疸逐渐加重，肝肾功能异常，死亡率高。2)胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是激素类、口服避孕药和环孢素A，通过药物及其代谢产物破坏肝细胞的胆汁分泌功能。临床表现为疲劳、发热、寒战、恶心、腹胀等。其次是黄疸和碱性磷酸酶增加，-GT和胆固醇增加，皮肤瘙痒，一般消化道症状轻微。3)混合型：多数是由药物过敏反应引起的。常用药物有苯妥英钠、奎尼丁、别嘌醇、秋水仙碱等。主要损害肝实质，有不同程度的胆汁淤积。药物性肝损伤的分类及临床表现慢性肝

9、损伤1)慢性肝炎类型：疲劳、食欲不振、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG和IgM升高、抗核抗体阳性等。黄疸和肝衰竭的表现可能出现迅速或逐渐进展，如果不及时诊断，可能发展为肝硬化。2)肝硬化：药物性肝硬化的临床表现差异很大，有时仅在系统的肝活检标本中偶然发现。例如，长期使用甲氨蝶呤的患者在肝活检后被确认为肝硬化。帕蒂3)慢性胆汁淤积型：药物性慢性胆汁淤积是指停用致病药物后黄疸持续6周以上，或药物性急性肝炎导致生化异常持续1年以上，包括ALP和-GT升高的无黄疸胆汁淤积患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高60%，胆固醇也升高。4)脂肪肝型：多见于长期服用大剂

10、量糖皮质激素的人群，伴有中枢性肥胖和肝功能异常。5)肝肿瘤：诱发肝肿瘤的主要药物有二氧化钍、雄激素、蛋白合成代谢类固醇、口服避孕药和氯乙烯。发生率与用药的时间限制有关，用药时间域内的发生机会也增加，包括肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管癌和血管肉瘤。6)血管病变：药物(如雄激素和硫唑嘌呤)可损害任何水平的肝血管系统，最明显的是肝静脉血管疾病。4.药物性肝损伤的诊断1。定义两个概念：“肝损害”和“异常肝脏实验室检查”1)“肝损害”是指丙氨酸氨基转移酶(ALT)或结合胆红素(D-Bil)升高到正常值上限的两倍(2ULN)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP) 2)如果单纯AST、ALP或T-

11、Bil升高T-Bil2ULN，或1尺骨LT、AST、ALP、T-Bil升高在正常值上限的12倍之间，则称之为“异常肝脏实验室检查”，不应称之为“肝脏损害”；4.药物性肝损伤的诊断。诊断条件：用药后1-4周(或更长时间)出现肝内胆汁淤积或肝细胞损伤的临床表现。可能有发热、皮疹、瘙痒和其他过敏症状。在疾病的早期，外周血中的嗜酸性粒细胞增加(高达6%)或白细胞增加。甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型肝炎等。均为阴性，并能消除引起肝内胆汁淤积或肝细胞损伤的其他因素。如果再次使用同一种药物，肝脏可能会再次受损(小心使用该方法)。有肝内胆汁淤积或肝细胞损伤的病理改变，但不符合其他疾病。当满足上述第1项和第

12、4项，并增加其他两项时，可考虑药物性肝病。第四，对药物性肝损伤的诊断，1、2、3、3排除其他肝损伤原因。具有急性药物性肝损伤血清学指标变化的时间序列特征，且肝损伤符合已知的药物不良反应特征，以及药物性肝损伤。第四，药物性肝损伤的诊断。4.根据上述临床线索，列出了三种药物性肝损害的相关性评价：(1)诊断标准：有一个与药物性肝损害的发病机制相一致的潜伏期；停药后有一个快速恢复异常肝脏指标的临床过程；其他原因或疾病引起的肝损伤必须排除；再次用药后出现阳性反应。符合上述诊断标准的，或前3项中的2项加项，可诊断为药物性肝损伤。(2)排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；停药后，异常肝升指数不能迅速恢

13、复；有其他原因或疾病导致肝损伤的临床证据。如果您有第(1)项和第(1)项中的任何一项，则认为该药物与肝损伤无关。(3)疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时间序列关系，但存在其他可能导致肝损伤的原因或疾病状态；药物治疗与肝损伤之间时间序列关系的评价未达到相关性评价的即时水平，但没有其他肝损伤的病因或临床证据。预防药物性肝损伤1)避免一些可控制的危险因素，如酒精中毒、肥胖和禁食，改善肝脏的基本状态。2)密切结合患者的基本情况，如年龄、体质、原发病、药物性肝损害史等。仔细选择药物，密切监测不良反应，及时发现并尽快治疗。3)利用药物代谢的相互作用和联合用药来减少帝力的发生。例如，半胱氨酸可以促进谷胱

14、甘肽储存的恢复并降低扑热息痛的毒性。4)预防性使用“保肝”药物的几种特殊情况：(1)抗肿瘤化疗，尤其是大剂量化疗药物的使用；(2)抗结核化疗，尤其是多品种的组合；(3)器官移植后使用抗排斥药物；(4)长期使用降糖药；(5)长期使用治疗甲亢的药物。预防药物性肝损伤，5)熟悉用于治疗各种疾病的药物的药理作用和毒副作用，尤其是当患者患有原发性肝病或其他涉及肝脏的疾病时；6)。严格掌握用药指征，禁止滥用、多用途、长期和大规模用药；7)。对于可能导致肝损伤的药物，在使用过程中应定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损伤，尤其是对老年人和营养不良者，酗酒者应特别警惕；8)。任何有药物性肝损害病史的人都应避免

15、服用化学结构相同或相似的药物；6.药物性肝损伤的治疗1。治疗原则2。护肝3。其他药物和治疗方法。药物性肝损伤的治疗1。帝力的治疗原则：(1)确定是否有必要停止使用导致肝损害的药物；(2)在联合用药的情况下，尽可能识别引起肝损害的药物；用药期间肝功能变化的动态监测；(3)患有其他慢性肝病的患者在出现DILI时应立即停止服药；(4)对于严重的DILI，应尽快进行人工肝治疗和肝移植。(5)精心选择合适的保肝退黄药物。6.药物性肝损伤的治疗。肝脏保护和解毒：葡萄糖醛酸内酯和谷胱甘肽。降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素和垂盆草。胆汁疗法：消胆胺、腺苷甲硫氨酸(西美泰)、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液；膜保护疗

16、法：硫普罗宁、促肝细胞再生的必需磷脂类药物，如肝细胞生长因子、多烯磷脂酰胆碱()等。第一，一般治疗中的大部分不良反应可以迅速而彻底地自行痊愈，也就是说，在停用相关药物后，它是非常短暂的。严重者应住院观察，重点是卧床休息、高热量高蛋白饮食(无肝性脑病症状)、维生素B、维生素C和维生素E等。二、早期清除有毒药物急性中毒立即给予透析治疗；对于病情较轻的患者，可根据给药途径和剂量进行呕吐、洗胃、导泻、利尿，以促进药物在体内的消除。第三，戒毒治疗1。特殊解毒剂乙酰半胱氨酸Pa1可以用特殊解毒剂治疗的药物性肝病是对乙酰氨基酚肝毒性。2 .非特异性解毒剂水飞蓟素作为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜和改善肝功能的

17、作用。还原型谷胱甘肽，硫普罗宁，帝力的治疗措施，静脉注射。药物选择大多数用于治疗药物性肝损伤的药物缺乏足够的后续药物证据，保肝药物种类繁多，多达数百种。根据临床上药物性肝损伤的分类，可适当选择以下药物：(DILI的治疗措施；(1)肝细胞损伤是主要类型；(1)免疫损伤是甘草酸类药物所致药物性肝损伤的主要原因，保肝治疗应适当抑制免疫。具有激素样作用的甘草酸制剂不仅能轻微抑制免疫，还能抗炎保肝，具有双重保肝作用。2多烯磷脂酰胆碱(意)多烯磷脂酰胆碱能补充人体外源性磷脂成分，并与肝细胞膜结构结合，在肝细胞的再生和重建中起着非常重要的作用，能明显改善营养物质和电解质的转蜡过程，增加磷脂依赖性酶的活性。同时，高能磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜的结合可以为患病肝脏提供大量的能量，这是生物膜结构和功能形成所必需的。此外，多烯磷脂酰胆碱可以分泌到胆汁中1熊去氧胆酸(UDCA)，主要是胆汁淤积，可通过促进疏水性胆