作用镇静催眠抗癫痫PPT课件.ppt

1、第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 第四节 抗抑郁药 antidepressants 第五节 镇痛药 analgesics 第六节 中枢兴奋药 central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫

2、、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,一、巴比妥类,（二）理化性质：,1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：

3、,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系（3个要点）：,体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,

4、解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,

5、脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠

6、，起效快,（五）命名：,化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13,（四）分类：,加氢,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料,（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,使用受限,内容小结,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系,基本概念：,根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构

7、特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。,二、苯并二氮杂卓类,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药,基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1，4-苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮

8、的取代基改变产物,在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-甲基-

9、5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,标示氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？（3个要点）,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。,1,2-二氢-3H- 2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,3-二氢-2H-,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,标氢和加氢的区别,环系中由于官能团的引入所产生的氢-加氢,环系中的不饱和位置-标氢,格式不同,（四）苯二氮卓类药物的构效关系,1、均含有1,3

10、-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（五）地西泮,1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-1,4开环,在胃酸作用下，4，5

11、开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,2、药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,3、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全

12、范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,三、新型镇静催眠药,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,作用靶点：,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,作用特点： 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,内容小结,1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮,癫痫的分类 作用：中枢抑制作用 抗癫痫药的结构类型 典型药物,第二节

13、 抗癫痫药,巴比妥类 氢化嘧啶二酮类 乙内酰胺类 垩唑酮类 丁二酰亚胺类,环内酰脲类,一、苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和代

14、谢动力学”的特点 治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效。,四）作用,二、卡马西平 carbamazepine,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,二） 化学命名 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 1）母环各边按顺序标以a,b,c。 2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。 3）稠和环并稠和环数字-母环字母母环,注意： 以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。,咪唑1，2-a并吡啶,举例：,三）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下

15、形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,四）代谢 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 诱导肝药酶，联合用药,五） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好,六)合成,二、卤加比 halogabide,一) 化学命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,二）结构特点： 载体联结前药。

16、二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速,四）生物转化过程,内容小结,1，苯妥英钠 2，卡马西平 3，前药,抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法

17、1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大

18、量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第三节 抗精神病药 antipsychotics,抗精神病药,具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上， 是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。 中脑-

19、边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应 中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。 精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统 的D2受体功能亢进所致。,精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精 神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障 碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或 缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、 注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为 特征，对抗精

20、神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好， 生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分 裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功 能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能 没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分 裂症的标准或同时符合的患者。,按化学结构分类： 按作用分类：,分类,典型药物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,结构及命名 理化性质 体内代谢 优势构象 结构修饰及改造,一）结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂,二）理化性质

21、,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等,2、光化毒反应,如何避免光化毒反应？,3、 鉴别反应：,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,b, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,三）体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,侧链去N-甲基 侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,四

22、）优势构象：顺式,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,四）结构修饰和改造,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻

23、吨类。,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,二）氯氮平Clozapine,氯扎平,一）结构特点,属二苯并氮杂卓类抗精神病药,二）作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,三）作用靶点,阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神

24、经系统的多种受体有作用,四）治疗毒性（由代谢物引起）,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性 使用时需监测白细胞数量,五）药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,六）构效关系,集中2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,抗精神病药的研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,丁酰苯类： 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯

25、类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：,自学内容,二苯丁基哌啶类： 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药。,苯酰胺类： 舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。,内容小结,1、重点药物 盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢、活性构象） 氯氮平（结构、特点、代谢毒性） 2、其它抗精神病药物（自学）,第四节抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症属精神失常的一

26、种,表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,第四节抗抑郁药 Antidepressants,发病率逐年增高,抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的 海明威和川端康成,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,主要内容 盐酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI类抗抑郁药：文法拉辛,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基

27、-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,氟

28、西汀,Fluoxetine 百忧解,结构与化学名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,结构差异较大，似无共同

29、的结构 但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似 尚未见该类药物构效关系的研究,SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物 抑制5-HT和NA的重摄取 文拉法辛(venlafaxine)，P41,第五节 镇痛药 Analgesics,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛，作用强,缺点：麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics

30、) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡 合成镇痛药：哌替啶 半合成镇痛药：埃托啡 内源性阿片样肽类,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、

31、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色

32、；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮

33、，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用 ，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂 成瘾性,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,2）苯吗喃类,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,3）哌啶类,盐酸哌替啶 作用，成瘾性,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂

34、 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,理化性质,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,合成,肝脏代谢,主要代谢

35、方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性 镇痛物质,脑啡肽,74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构

36、在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用,解释？,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体

37、激动 P47 表2-18,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,内容小结,1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5，典型药物：吗啡、哌替啶,提高中枢神经系统功能的药物,作用部位：大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性,剂量 ， 作用强度 ， 作用范围 ， 选择性 ,第六节中枢兴奋药 Central Stimulants,使用时应注意,用量过大时,强烈的兴奋导致惊